新たに急性骨髄芽球性白血病（AML）と診断された65歳以上の患者におけるパノビノスタットとイダルビシンおよびシタラビンの併用 (PANOBIDARA)

第 Ib 相は、65 歳以上の患者にイダルビシンとシタラビンの従来のレジメンと組み合わせて投与できるパノビノスタットの MTD を確立するために最初に実施されます。 この MTD は導入サイクルで確立されます。 この目的のために、試験に登録された最初の患者は、古典的な 3+3 に従って、イダルビシンおよびシタラビンと組み合わせたパノビノスタット (20 mg、30 mg、40 mg) の各用量レベルの患者の 3 つのコホートに連続して分配されます。スケジュール (vid セクション 5.2)。 最初の投与段階 (20 mg) で許容できない毒性が認められた場合は、-1 段階 (10 mg) への減量が考慮されます。 研究の第Ib相部分に含まれる患者は、最初に割り当てられたステップに対応するパノビノスタットの開始用量で治療を継続します（MTDに段階的に縮小されるMTDよりも高い用量を受ける患者を除く） ）。 この用量の安全性を確認するために、MTD用量レベルでさらに9人の患者が含まれます。

パノビノスタットの MTD が決定されると、研究の第 II 相中に、合計 46 人の患者 (うち 40 人は MTD 用量) が募集され、予定された評価と訪問が 3 つの期間で実行されます。 -治療、治療、およびフォローアップ。

治療前期間には、調査への参加に関する書面によるインフォームドコンセントが得られるスクリーニング訪問が含まれます。 次に、ベースライン来院の 14 日前に完了するスクリーニング来院中に (-14 日目から -1 日目)、患者の適格性を評価します。 研究に含める資格のある患者は、パノビノスタットと組み合わせてシタラビンとイダルビシンを2サイクルまたは3サイクル受ける治療期間を開始し（誘導と強化、または誘導、再誘導と強化）、続いて単剤療法としてパノビノスタットによる治療を行います。 （ビデオ。 付録 4 のスキーマ)。 導入サイクルは、シタラビン 100 mg/m2 (1 日目から 7 日目) とイダルビシン 8 mg/m2 (1 日目から 3 日目) で構成され、続いてパノビノスタットを週 3 回、3 週間 (8 日目、10 日目、12 日目、15 日目、 17, 19, 22, 24, 26) (表 4)。 患者は、+14日目および形成不全からの回復の瞬間に骨髄吸引によって評価されます。

患者が最初のサイクルの後に部分寛解または抵抗性疾患などの不満足な反応を経験した場合、最初のサイクルと同じ 2 番目の導入サイクル (再導入サイクル) が、パノビノスタット（導入サイクル）。

導入サイクルまたは再導入サイクル後に患者が完全な形態学的寛解（または CRi）に達した場合、許容できない毒性がなければ、形成不全から回復した時点で導入サイクルと同じ強化サイクルが投与され、常に7日間のパノビノスタット治療の無料間隔を残します。 再誘導後に患者が CR または CRi に達しない場合、その患者はプロトコルから削除されます。

次に、最後の硬化によって引き起こされた形成不全からの回復後、すべての患者が有効性と安全性について評価され、再発がない場合（すなわち CR または CRi の患者) または許容できない毒性が認められた患者は維持期に移行し、その間、患者は次の治療レジメンで 40 mg の用量の単剤パノビノスタットを投与されます: 週 3 回、合計 3 週間 (1 日目) 、3、5、8、10、12、15、17 および 19)、その後 9 日間の休止期間が続きます (表 5)。 このサイクルは28日ごとに繰り返され、再発または許容できない毒性がない場合は合計6サイクルが投与されます。 この期間中、患者は、血測定値（骨髄吸引は3か月ごとに実施され、再発が疑われる場合）および毒性/バイタルサインに基づいて有効性について毎月評価されます 治療の終了まで。

最後に、患者が治療を完了した後に開始されるフォローアップ期間中、患者は、血液測定値に基づいて有効性を評価されます（骨髄吸引は6か月ごとに実行され、再発が疑われる場合）および3か月ごとの毒性さらに1年。

安全性は、すべての有害事象、身体検査、バイタルサイン、心臓検査、血液および生化学検査を監視することによって評価されます。 左心室駆出率（LVEF）は、心エコー検査によって評価されます。 治療に対する反応は、標準的なCheson反応基準に従って評価されます。 さらに、これらの患者の予後におけるMRDの影響が評価されます。 この目的のために、さまざまな治療時点での MRD の変化は、マルチパラメトリック フローサイトメトリーによってテストされます: 誘導後 +14 日目、最初の統合サイクルを開始する前 (つまり、CR を達成した瞬間)、維持療法、この段階では 3 か月ごと、追跡期間中は 6 か月ごと。