Panobinostat in combinatie met idarubicine en cytarabine bij patiënten van 65 jaar of ouder met nieuw gediagnosticeerde acute myeloblastische leukemie (AML) (PANOBIDARA)

Een fase Ib zal in eerste instantie worden uitgevoerd om de MTD vast te stellen van panobinostat dat kan worden toegediend in combinatie met het klassieke regime van idarubicine en cytarabine bij patiënten van 65 jaar of ouder. Deze MTD wordt vastgelegd in de introductiecyclus. Hiertoe zullen de eerste patiënten die deelnemen aan de studie achtereenvolgens worden verdeeld over drie patiëntencohorten voor elk dosisniveau van panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) in combinatie met idarubicine en cytarabine, volgens de klassieke 3+3 schema (zie paragraaf 5.2). In geval van een onaanvaardbare toxiciteit in de eerste dosisstap (20 mg), wordt een dosisverlaging tot -1 stap overwogen (10 mg). Patiënten die zijn opgenomen in het fase Ib-gedeelte van de studie zullen tijdens de behandeling worden voortgezet met de startdosis van panobinostat die overeenkomt met de stap waaraan ze aanvankelijk waren toegewezen (behalve patiënten die een dosis krijgen die hoger is dan de MTD, die zal worden gedeëscaleerd naar de MTD ). Er zullen 9 extra patiënten worden opgenomen op het MTD-dosisniveau om de veiligheid van deze dosis te bevestigen.

Zodra de MTD van panobinostat is bepaald, zullen tijdens fase II van de studie maximaal 46 patiënten worden gerekruteerd (40 van hen met de MTD-dosis) en de geplande beoordelingen en bezoeken zullen in drie perioden worden uitgevoerd: -behandeling, behandeling en follow-up.

De periode voorafgaand aan de behandeling omvat het screeningsbezoek waarbij de schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek wordt verkregen. Vervolgens worden patiënten tijdens het screeningbezoek dat 14 dagen vóór het basisbezoek (dag -14 tot -1) wordt voltooid, beoordeeld op geschiktheid. De patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, beginnen de behandelingsperiode waarin ze twee of drie cycli cytarabine en idarubicine in combinatie met panobinostat (inductie en consolidatie, of inductie, herinductie en consolidatie) zullen krijgen, gevolgd door behandeling met panobinostat als monotherapie. (video. schema in bijlage 4). De inductiecyclus zal bestaan ​​uit cytarabine 100 mg/m2 (dag 1 tot 7) en idarubicine 8 mg/m2 (dag 1 tot 3) gevolgd door panobinostat driemaal per week toegediend gedurende drie weken (dag 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (tabel 4). De patiënten zullen worden beoordeeld door middel van beenmergaspiratie op dag +14 en op het moment van herstel van aplasie.

Als de patiënt een onbevredigende respons ervaart, d.w.z. gedeeltelijke remissie of resistente ziekte na de eerste cyclus, zal een tweede inductiecyclus, identiek aan de eerste (re-inductiecyclus), niet eerder dan zeven dagen na ontvangst van de laatste dosis worden toegediend. panobinostat (in de inductiecyclus).

Als de patiënt een volledige morfologische remissie (of CRi) bereikt na de inductie- of herinductiecycli, dan zal, bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit, een consolidatiecyclus, identiek aan de inductiecyclus, worden toegediend zodra hersteld is van aplasie en altijd waarbij de zeven dagen behandelingsvrije periode met Panobinostat overblijft. Als een patiënt na de herinductie geen CR of CRi bereikt, wordt hij/zij uit het protocol verwijderd.

Daarna, na het herstel van de aplasie veroorzaakt door de laatste consolidatie, zullen alle patiënten worden beoordeeld op werkzaamheid en veiligheid, en bij afwezigheid van terugval (d.w.z. patiënten met CR of CRi) of onaanvaardbare toxiciteit zullen overgaan naar de onderhoudsfase, waarin zij panobinostat als monotherapie zullen krijgen in een dosis van 40 mg met het volgende behandelingsregime: driemaal per week gedurende een totale duur van drie weken (dag 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 en 19), gevolgd door een rustperiode van 9 dagen (tabel 5). Deze cyclus wordt elke 28 dagen herhaald en er worden in totaal zes cycli toegediend bij afwezigheid van terugval of onaanvaardbare toxiciteit. Gedurende deze periode zullen patiënten maandelijks worden beoordeeld op werkzaamheid op basis van de hematimetrische waarden (beenmergaspiraat zal om de drie maanden worden uitgevoerd en wanneer een terugval wordt vermoed) en toxiciteit/levenskenmerken tot het einde van de behandeling.

Ten slotte zullen patiënten tijdens de follow-upperiode die begint zodra de patiënt de behandeling heeft voltooid, worden beoordeeld op werkzaamheid op basis van de hematimetrische waarden (beenmergaspiraat zal om de zes maanden worden uitgevoerd en wanneer terugval wordt vermoed) en toxiciteit om de 3 maanden voor een extra jaar.

De veiligheid zal worden beoordeeld door toezicht te houden op alle bijwerkingen, lichamelijk onderzoek, vitale functies, cardiologische onderzoeken en bloed- en biochemische tests. De linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) zal worden beoordeeld door middel van echocardiografie. De respons op de behandeling zal worden beoordeeld volgens de standaard Cheson-responscriteria. Bovendien zal de impact van MRD op de prognose van deze patiënten worden beoordeeld. Hiertoe zullen MRD-veranderingen op verschillende behandelingstijdstippen worden getest door middel van multiparametrische flowcytometrie: op dag +14 post-inductie, vóór aanvang van de eerste consolidatiecyclus (dat wil zeggen op het moment van het bereiken van CR), bij de start van onderhoudstherapie, elke drie maanden tijdens deze fase en elke zes maanden tijdens de follow-upperiode.