Panobinostat i kombination med Idarubicin och Cytarabin hos patienter i åldern 65 år eller äldre med nydiagnostiserad akut myeloblastisk leukemi (AML) (PANOBIDARA)

En fas Ib kommer initialt att utföras för att fastställa MTD för panobinostat som kan administreras i kombination med den klassiska regimen av idarubicin och cytarabin till patienter som är 65 år eller äldre. Denna MTD kommer att etableras i induktionscykeln. För detta ändamål kommer de första patienterna som registreras i studien successivt att fördelas i tre kohorter av patienter för varje dosnivå av panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) i kombination med idarubicin och cytarabin, enligt den klassiska 3+3 schema (vid avsnitt 5.2). Vid en oacceptabel toxicitet i det första dossteget (20 mg) kommer en dosreduktion till ett -1 steg att övervägas (10 mg). Patienter som ingår i fas Ib-delen av studien kommer att fortsätta under hela behandlingen med startdosen panobinostat som motsvarar det steg som de initialt tilldelades (förutom de patienter som får en högre dos än MTD som kommer att deeskaleras till MTD ). Ytterligare 9 patienter kommer att inkluderas på MTD-dosnivån för att bekräfta säkerheten för denna dos.

När MTD för panobinostat har bestämts, under fas II av studien, kommer upp till totalt 46 patienter att rekryteras (40 av dem vid MTD-dosen) och de schemalagda bedömningarna och besöken kommer att utföras i tre perioder: Pre -behandling, behandling och uppföljning.

Förbehandlingsperioden inkluderar screeningbesöket där det skriftliga informerade samtycket för deltagande i studien erhålls. Sedan, under screeningbesöket som slutförs 14 dagar före baslinjebesöket (dagar -14 till -1), bedöms patienterna för lämplighet. De patienter som är kvalificerade för inkludering i studien kommer att börja behandlingsperioden där de kommer att få två eller tre cykler av cytarabin och idarubicin i kombination med panobinostat (induktion och konsolidering, eller induktion, re-induktion och konsolidering) följt av behandling med panobinostat som monoterapi (vid. schema i bilaga 4). Induktionscykeln kommer att bestå av cytarabin 100 mg/m2 (dag 1 till 7) och idarubicin 8 mg/m2 (dag 1 till 3) följt av panobinostat administrerat tre gånger i veckan under tre veckor (dagar 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (tabell 4). Patienterna kommer att bedömas genom benmärgsaspiration på dag +14 och vid återhämtningen från aplasi.

Om patienten upplever ett otillfredsställande svar, d.v.s. partiell remission eller resistent sjukdom efter den första cykeln, kommer en andra induktionscykel, identisk med den första (återinduktionscykeln), att administreras tidigast sju dagar efter att ha fått den sista dosen av panobinostat (i induktionscykeln).

Om patienten når en fullständig morfologisk remission (eller CRi) efter induktions- eller återinduktionscyklerna, kommer, i avsaknad av oacceptabel toxicitet, en konsolideringscykel, identisk med induktionscykeln, att administreras när den återhämtat sig från aplasi och alltid lämnar de sju dagarna av Panobinostat behandlingsfria intervall. Om en patient inte når en CR eller CRi efter återinduktionen kommer hon/han att tas bort från protokollet.

Sedan, efter återhämtningen från aplasin orsakad av den senaste konsolideringen, kommer alla patienter att utvärderas med avseende på effektivitet och säkerhet, och i avsaknad av återfall (dvs. patienter i CR eller CRi) eller oacceptabel toxicitet kommer att övergå till underhållsfasen, under vilken de kommer att få panobinostat som enda läkemedel i en dos på 40 mg med följande behandlingsregim: tre gånger i veckan under en total varaktighet av tre veckor (dagar 1) , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 och 19), följt av en viloperiod på 9 dagar (tabell 5). Denna cykel kommer att upprepas var 28:e dag och totalt sex cykler kommer att administreras i frånvaro av återfall eller oacceptabel toxicitet. Under denna period kommer patienter att utvärderas månadsvis för effekt baserat på hematimetriska värden (benmärgsaspiration kommer att utföras var tredje månad och när återfall misstänks) och toxicitet/vitala tecken fram till slutet av behandlingen.

Slutligen, under uppföljningsperioden som börjar när patienten har avslutat behandlingen, kommer patienterna att bedömas för effekt baserat på de hematimetriska värdena (benmärgsaspiration kommer att utföras var sjätte månad och när återfall misstänks) och toxicitet var tredje månad för ytterligare ett år.

Säkerheten kommer att bedömas genom att övervaka alla biverkningar, fysisk undersökning, vitala tecken, kardiologiska undersökningar och blod- och biokemiska tester. Den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen (LVEF) kommer att bedömas med ekokardiografi. Svaret på behandlingen kommer att bedömas enligt Chesons standardresponskriterier. Dessutom kommer effekten av MRD på prognosen för dessa patienter att bedömas. För detta ändamål kommer MRD-förändringar vid olika behandlingstidpunkter att testas med multiparametrisk flödescytometri: på dag +14 efter induktion, innan den första konsolideringscykeln påbörjas (det vill säga vid det ögonblick då CR uppnås), i början av underhållsbehandling, var tredje månad under denna fas och var sjätte månad under uppföljningsperioden.