Panobinosztát idarubicinnel és citarabinnal kombinálva újonnan diagnosztizált akut myeloblastos leukémiában (AML) szenvedő 65 éves vagy idősebb betegeknél (PANOBIDARA)

Kezdetben egy Ib fázist hajtanak végre a panobinosztát MTD-jének megállapítására, amely a klasszikus idarubicin és citarabin kombinációval kombinálva adható 65 éves vagy idősebb betegeknél. Ez az MTD az indukciós ciklusban kerül megállapításra. Ebből a célból a vizsgálatba elsőként bevont betegeket egymás után három betegcsoportba osztják a panobinosztát minden dózisszintjére (20 mg, 30 mg, 40 mg) idarubicinnel és citarabinnal kombinálva, a klasszikus 3+3 szerint. ütemterv (vid. 5.2. szakasz). Elfogadhatatlan toxicitás esetén az első adagolási lépésben (20 mg) megfontolandó a dózis -1 lépésre történő csökkentése (10 mg). A vizsgálat Ib fázisában részt vevő betegek a kezelés során a panobinosztát kezdő adagjával folytatják, amely megfelel annak a lépésnek, amelyhez eredetileg hozzárendelték (kivéve azokat a betegeket, akik az MTD-nél magasabb dózist kapnak, és ezt az MTD-re csökkentik ). 9 további beteg kerül be az MTD dózisszintbe, hogy megerősítsük ennek a dózisnak a biztonságosságát.

A panobinosztát MTD-jének meghatározását követően a vizsgálat II. fázisában összesen 46 beteget vesznek fel (ebből 40-en az MTD dózisban), és a tervezett értékeléseket és látogatásokat három időszakban hajtják végre: - kezelés, kezelés és nyomon követés.

Az előkezelési időszak magában foglalja a szűrési látogatást, amely során a vizsgálatban való részvételhez írásos beleegyezést kapnak. Ezt követően a kiindulási vizit előtt 14 nappal befejezett szűrővizsgálat során (-14. és -1. nap) megvizsgálják a betegek alkalmasságát. A vizsgálatba bevonható betegek megkezdik a kezelési időszakot, ahol két vagy három ciklus citarabint és idarubicint kapnak panobinosztáttal kombinálva (indukció és konszolidáció vagy indukció, újraindukció és konszolidáció), majd panobinosztát monoterápiaként kezelik őket. (vid. séma a 4. mellékletben). Az indukciós ciklus 100 mg/m2 citarabint (1-7. nap) és 8 mg/m2 idarubicint (1-3. nap) tartalmaz, majd panobinosztátot hetente háromszor adnak be három héten keresztül (8., 10., 12., 15. nap, 17, 19, 22, 24, 26) (4. táblázat). A betegeket csontvelő-aspirációval értékelik a +14. napon és az aplasiából való felépülés pillanatában.

Ha a beteg az első ciklus után nem kielégítő választ, azaz részleges remissziót vagy rezisztens betegséget tapasztal, az elsővel azonos második indukciós ciklust (újraindukciós ciklus) kell beadni legkorábban hét nappal az utolsó adag beadása után. panobinosztát (az indukciós ciklusban).

Ha a beteg teljes morfológiai remissziót (vagy CRi) ér el az indukciós vagy az újraindukciós ciklusok után, akkor elfogadhatatlan toxicitás hiányában az indukciós ciklussal megegyező konszolidációs ciklust kell alkalmazni, miután az aplasiából felépült, és mindig a hét napos Panobinostat kezelés szabad intervallumát hagyva. Ha a beteg nem éri el a CR-t vagy a CRi-t az újraindukció után, eltávolítják a protokollból.

Ezután az utolsó konszolidáció okozta aplasiából való felépülést követően minden betegnél megvizsgálják a hatékonyságot és a biztonságosságot, és visszaesés hiányában (pl. CR-ben vagy CRi-ben szenvedő betegek) vagy az elfogadhatatlan toxicitás a fenntartó fázisba kerül, amelynek során egyetlen hatóanyagú panobinosztátot kapnak 40 mg-os adagban a következő kezelési rend szerint: hetente háromszor, összesen három hétig (1. napok). , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 és 19, majd 9 napos pihenőidő következik (5. táblázat). Ezt a ciklust 28 naponként meg kell ismételni, és összesen hat ciklust kell beadni relapszus vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában. Ebben az időszakban a betegek havonta értékelik a hatékonyságot a hemametriás értékek (csontvelő-leszívás háromhavonta és a visszaesés gyanúja esetén) és a toxicitás/életjelek alapján a kezelés végéig.

Végül az utánkövetési időszakban, amely akkor kezdődik, amikor a beteg befejezte a kezelést, a betegek hatékonyságát a hemametriás értékek alapján (a csontvelő-leszívást félévente és a visszaesés gyanúja esetén) és a toxicitást 3 havonta értékelik. egy további év.

A biztonságot minden nemkívánatos esemény, fizikális vizsgálat, életjelek, kardiológiai vizsgálatok, valamint vér- és biokémiai vizsgálatok nyomon követésével értékelik. A bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) echokardiográfiával értékeljük. A kezelésre adott választ a standard Cheson válaszkritériumok szerint kell értékelni. Továbbá értékelni fogják az MRD hatását ezeknek a betegeknek a prognózisára. Ebből a célból a különböző kezelési időpontokban bekövetkező MRD-változásokat multiparaméteres áramlási citometriával teszteljük: az indukciót követő +14. napon, az első konszolidációs ciklus megkezdése előtt (vagyis a CR elérésének pillanatában), a kezelés kezdetén. fenntartó terápia, ebben a fázisban háromhavonta, a követési időszakban pedig hathavonta.