Panobinostaatti yhdistelmänä idarubisiinin ja sytarabiinin kanssa 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti myeloblastinen leukemia (AML) (PANOBIDARA)

Vaihe Ib suoritetaan aluksi panobinostaatin MTD:n määrittämiseksi, jota voidaan antaa yhdessä perinteisen idarubisiinin ja sytarabiinin kanssa 65-vuotiaille tai vanhemmille potilaille. Tämä MTD määritetään induktiosyklissä. Tätä tarkoitusta varten ensimmäiset tutkimukseen otetut potilaat jaetaan peräkkäin kolmeen potilasryhmään kullekin panobinostaatin annostasolle (20 mg, 30 mg, 40 mg) yhdessä idarubisiinin ja sytarabiinin kanssa klassisen 3+3:n mukaisesti. aikataulu (vid osa 5.2). Jos ensimmäisessä annosvaiheessa (20 mg) ilmenee ei-hyväksyttävää toksisuutta, harkitaan annoksen pienentämistä -1 vaiheeseen (10 mg). Tutkimuksen vaiheen Ib osaan kuuluvat potilaat jatkavat koko hoidon ajan panobinostaatin aloitusannoksella, joka vastaa vaihetta, johon heidät alun perin määrättiin (paitsi ne potilaat, jotka saavat MTD:tä suuremman annoksen, joka lasketaan MTD:hen ). MTD-annostasolla otetaan mukaan 9 muuta potilasta tämän annoksen turvallisuuden varmistamiseksi.

Kun panobinostaatin MTD on määritetty, tutkimuksen vaiheen II aikana rekrytoidaan yhteensä 46 potilasta (heistä 40 MTD-annoksella) ja suunnitellut arvioinnit ja käynnit suoritetaan kolmessa jaksossa: Pre. - hoito, hoito ja seuranta.

Esihoitojakso sisältää seulontakäynnin, jossa hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle. Sitten seulontakäynnin aikana, joka suoritetaan 14 päivää ennen peruskäyntiä (päivät -14 - -1), potilaiden kelpoisuus arvioidaan. Potilaat, jotka voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, aloittavat hoitojakson, jossa he saavat kaksi tai kolme sytarabiini- ja idarubisiinisykliä yhdessä panobinostaatin kanssa (induktio ja konsolidointi tai induktio, uudelleeninduktio ja konsolidointi), jonka jälkeen hoidetaan panobinostaatilla monoterapiana. (vid. kaavio liitteessä 4). Induktiosykli koostuu sytarabiinista 100 mg/m2 (päivät 1-7) ja idarubisiinista 8 mg/m2 (päivät 1-3), minkä jälkeen panobinostaatin annetaan kolme kertaa viikossa kolmen viikon ajan (päivät 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (taulukko 4). Potilaat arvioidaan luuytimen aspiraatiolla päivänä +14 ja aplasiasta toipumisen hetkellä.

Jos potilas kokee epätyydyttävän vasteen, eli osittaisen remission tai resistentin sairauden ensimmäisen jakson jälkeen, toinen induktiosykli, joka on identtinen ensimmäisen kanssa (uudelleeninduktiosykli), annetaan aikaisintaan seitsemän päivän kuluttua viimeisen annoksen saamisesta. panobinostaatti (induktiosyklissä).

Jos potilas saavuttaa täydellisen morfologisen remission (tai CRi) induktio- tai uudelleeninduktiosyklien jälkeen, silloin, kun ei ole hyväksyttävää toksisuutta, annetaan induktiosyklin kanssa identtinen konsolidaatiosykli, kun hän on toipunut aplasiasta ja aina jättäen seitsemän päivän Panobinostat-hoitoa vapaaksi. Jos potilas ei saavuta CR- tai CRi-arvoa uudelleeninduktion jälkeen, hän poistetaan protokollasta.

Sitten, kun viimeisimmän konsolidaation aiheuttamasta aplasiasta on toipunut, kaikkien potilaiden teho ja turvallisuus arvioidaan, ja jos uusiutumista ei ole (ts. CR- tai CRi-potilaat) tai ei-hyväksyttävä toksisuus siirtyy ylläpitovaiheeseen, jonka aikana he saavat panobinostaattia 40 mg:n annoksella yksinään seuraavalla hoito-ohjelmalla: kolme kertaa viikossa yhteensä kolmen viikon ajan (päivät 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 ja 19), jonka jälkeen on 9 päivän lepoaika (taulukko 5). Tämä sykli toistetaan 28 päivän välein ja yhteensä kuusi sykliä annetaan ilman uusiutumista tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. Tänä aikana potilaiden tehoa arvioidaan kuukausittain hemametristen arvojen (luuytimen aspiraatio suoritetaan kolmen kuukauden välein ja kun epäillään uusiutumista) ja toksisuuden/elintoimintojen perusteella hoidon loppuun asti.

Lopuksi seurantajakson aikana, joka alkaa, kun potilas on lopettanut hoidon, potilaiden tehokkuus arvioidaan hemametristen arvojen perusteella (luuytimen aspiraatio suoritetaan kuuden kuukauden välein ja kun epäillään relapsia) ja toksisuus 3 kuukauden välein. yksi lisävuosi.

Turvallisuutta arvioidaan seuraamalla kaikkia haittatapahtumia, fyysistä tutkimusta, elintoimintoja, kardiologisia tutkimuksia sekä veri- ja biokemiallisia kokeita. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) arvioidaan kaikukardiografialla. Hoitovaste arvioidaan Chesonin standardivastekriteerien mukaisesti. Lisäksi arvioidaan MRD:n vaikutus näiden potilaiden ennusteeseen. Tätä tarkoitusta varten MRD-muutokset eri hoitoaikoina testataan moniparametrisella virtaussytometrialla: päivänä +14 induktion jälkeen, ennen ensimmäisen konsolidaatiosyklin aloittamista (eli CR:n saavuttamishetkellä), hoidon alussa. ylläpitohoidossa kolmen kuukauden välein tämän vaiheen aikana ja kuuden kuukauden välein seurantajakson aikana.