Panobinostat i kombinasjon med Idarubicin og Cytarabin hos pasienter i alderen 65 år eller eldre med nylig diagnostisert akutt myeloblastisk leukemi (AML) (PANOBIDARA)

En fase Ib vil i første omgang bli utført for å etablere MTD for panobinostat som kan administreres i kombinasjon med det klassiske regimet med idarubicin og cytarabin hos pasienter i alderen 65 år eller eldre. Denne MTDen vil bli etablert i induksjonssyklusen. For dette formålet vil de første pasientene som er registrert i studien suksessivt fordeles i tre pasientkohorter for hvert dosenivå av panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) i kombinasjon med idarubicin og cytarabin, i henhold til den klassiske 3+3 tidsplan (vid avsnitt 5.2). Ved uakseptabel toksisitet i første dosetrinn (20 mg), vil en dosereduksjon til -1 trinn vurderes (10 mg). Pasienter inkludert i fase Ib-delen av studien vil fortsette gjennom hele behandlingen med startdosen av panobinostat som tilsvarer trinnet de opprinnelig ble tildelt (bortsett fra de pasientene som får en dose høyere enn MTD, som vil bli deeskalert til MTD ). 9 ekstra pasienter vil bli inkludert på MTD-dosenivået for å bekrefte sikkerheten til denne dosen.

Når MTD for panobinostat er bestemt, i løpet av fase II av studien, vil opptil totalt 46 pasienter rekrutteres (40 av dem ved MTD-dosen), og de planlagte vurderingene og besøkene vil bli utført i tre perioder: Pre -behandling, behandling og oppfølging.

Forbehandlingsperioden inkluderer screeningbesøket hvor skriftlig informert samtykke for å delta i studien innhentes. Deretter, under screeningbesøket som fullføres 14 dager før baseline-besøket (dager -14 til -1), vurderes pasientene for kvalifisering. Pasientene som er kvalifisert for inkludering i studien vil starte behandlingsperioden hvor de vil motta to eller tre sykluser med cytarabin og idarubicin i kombinasjon med panobinostat (induksjon og konsolidering, eller induksjon, re-induksjon og konsolidering) etterfulgt av behandling med panobinostat som monoterapi (vid. skjema i vedlegg 4). Induksjonssyklusen vil bestå av cytarabin 100 mg/m2 (dag 1 til 7) og idarubicin 8 mg/m2 (dag 1 til 3) etterfulgt av panobinostat administrert tre ganger i uken i tre uker (dager 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (tabell 4). Pasientene vil bli vurdert ved benmargsaspirasjon på dag +14 og i øyeblikket av restitusjon fra aplasi.

Hvis pasienten opplever en utilfredsstillende respons, dvs. delvis remisjon eller resistent sykdom etter den første syklusen, vil en andre induksjonssyklus, identisk med den første (re-induksjonssyklusen), gis ikke tidligere enn syv dager etter mottak av siste dose av panobinostat (i induksjonssyklusen).

Hvis pasienten når en fullstendig morfologisk remisjon (eller CRi) etter induksjons- eller re-induksjonssyklusene, vil, i fravær av uakseptabel toksisitet, en konsolideringssyklus, identisk med induksjonssyklusen, administreres når den er frisk fra aplasi og alltid forlater de syv dagene med Panobinostat-behandlingsfritt intervall. Hvis en pasient ikke når en CR eller CRi etter re-induksjonen, vil hun/han bli fjernet fra protokollen.

Deretter, etter gjenoppretting fra aplasien forårsaket av den siste konsolideringen, vil alle pasienter bli vurdert for effekt og sikkerhet, og i fravær av tilbakefall (dvs. Pasienter i CR eller CRi) eller uakseptabel toksisitet vil gå over til vedlikeholdsfasen, hvor de vil få panobinostat som enkeltmiddel i en dose på 40 mg med følgende behandlingsregime: tre ganger i uken i en total varighet på tre uker (dager 1) , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 og 19), etterfulgt av en hvileperiode på 9 dager (tabell 5). Denne syklusen vil bli gjentatt hver 28. dag og totalt seks sykluser vil bli administrert i fravær av tilbakefall eller uakseptabel toksisitet. I denne perioden vil pasientene vurderes månedlig for effekt basert på hematimetriske verdier (benmargsaspirasjon vil bli utført hver tredje måned og ved mistanke om tilbakefall) og toksisitet/vitale tegn frem til slutten av behandlingen.

Til slutt, i løpet av oppfølgingsperioden som starter når pasienten har fullført behandlingen, vil pasientene bli vurdert for effekt basert på hematimetriske verdier (beinmargsaspirasjon vil bli utført hver sjette måned og ved mistanke om tilbakefall) og toksisitet hver tredje måned for ett ekstra år.

Sikkerheten vil bli vurdert ved å overvåke alle uønskede hendelser, fysisk undersøkelse, vitale tegn, kardiologiske undersøkelser og blod- og biokjemiske tester. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) vil bli vurdert ved ekkokardiografi. Responsen på behandlingen vil bli vurdert i henhold til standard Cheson-responskriterier. Videre vil virkningen av MRD i prognosen til disse pasientene bli vurdert. For dette formålet vil MRD-endringer ved forskjellige behandlingstidspunkter bli testet ved multiparametrisk flowcytometri: på dag +14 post-induksjon, før den første konsolideringssyklusen starter (dvs. i øyeblikket for oppnåelse av CR), ved starten av vedlikeholdsbehandling, hver tredje måned i denne fasen og hver sjette måned i oppfølgingsperioden.