Panobinostat en association avec l'idarubicine et la cytarabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus atteints de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) nouvellement diagnostiquée (PANOBIDARA)

Une phase Ib sera initialement réalisée pour établir la DMT du panobinostat pouvant être administré en association avec le schéma classique d'idarubicine et de cytarabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Ce MTD sera établi dans le cycle d'induction. A cet effet, les premiers patients inclus dans l'essai seront répartis successivement en trois cohortes de patients pour chaque niveau de dose de panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) en association avec l'idarubicine et la cytarabine, selon le schéma classique 3+3 calendrier (vid section 5.2). En cas de toxicité inacceptable au premier palier de dose (20 mg), une réduction de dose à un palier de -1 sera envisagée (10 mg). Les patients inclus dans la partie de phase Ib de l'étude continueront tout au long du traitement avec la dose initiale de panobinostat correspondant à l'étape à laquelle ils ont été initialement affectés (sauf pour les patients recevant une dose supérieure à la DMT qui sera désescalade vers la DMT ). 9 patients supplémentaires seront inclus au niveau de dose MTD pour confirmer la sécurité de cette dose.

Une fois la DMT du panobinostat déterminée, au cours de la phase II de l'étude, jusqu'à 46 patients au total seront recrutés (dont 40 à la dose de DMT) et les évaluations et visites programmées seront effectuées en trois périodes : -traitement, traitement et suivi.

La période de prétraitement comprend la visite de sélection au cours de laquelle le consentement éclairé écrit pour participer à l'étude est obtenu. Ensuite, lors de la visite de dépistage qui se termine 14 jours avant la visite de référence (jours -14 à -1), l'éligibilité des patients est évaluée. Les patients éligibles à l'inclusion dans l'étude débuteront la période de traitement où ils recevront deux ou trois cycles de cytarabine et d'idarubicine en association avec le panobinostat (induction et consolidation, ou induction, réinduction et consolidation) suivis d'un traitement par panobinostat en monothérapie (vid. schéma en annexe 4). Le cycle d'induction comprendra de la cytarabine 100 mg/m2 (jours 1 à 7) et de l'idarubicine 8 mg/m2 (jours 1 à 3) suivis de panobinostat administré trois fois par semaine pendant trois semaines (jours 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (tableau 4). Les patients seront évalués par ponction médullaire à J+14 et au moment de la guérison de l'aplasie.

Si le patient présente une réponse insatisfaisante, c'est-à-dire une rémission partielle ou une maladie résistante après le premier cycle, un deuxième cycle d'induction, identique au premier (cycle de réinduction), sera administré au plus tôt sept jours après avoir reçu la dernière dose de panobinostat (dans le cycle d'induction).

Si le patient atteint une rémission morphologique complète (ou RCi) après les cycles d'induction ou de réinduction, alors, en l'absence de toxicité inacceptable, un cycle de consolidation, identique au cycle d'induction, sera administré une fois récupéré de l'aplasie et toujours laissant les sept jours d'intervalle libre de traitement par Panobinostat. Si un patient n'atteint pas une RC ou une RCi après la réinduction, il sera retiré du protocole.

Ensuite, après la récupération de l'aplasie causée par la dernière consolidation, tous les patients seront évalués pour l'efficacité et la sécurité, et, en l'absence de rechute (c'est-à-dire patients en RC ou RCi) ou de toxicité inacceptable passeront à la phase d'entretien, au cours de laquelle ils recevront le panobinostat en monothérapie à la dose de 40 mg avec le schéma thérapeutique suivant : trois fois par semaine pendant une durée totale de trois semaines (Jour 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 et 19), suivie d'une période de repos de 9 jours (tableau 5). Ce cycle sera répété tous les 28 jours et un total de six cycles sera administré en l'absence de rechute ou de toxicité inacceptable. Pendant cette période, l'efficacité des patients sera évaluée mensuellement sur la base des valeurs hématimétriques (une aspiration de la moelle osseuse sera effectuée tous les trois mois et en cas de suspicion de rechute) et de la toxicité/des signes vitaux jusqu'à la fin du traitement.

Enfin, au cours de la période de suivi qui commence une fois que le patient a terminé le traitement, les patients seront évalués pour l'efficacité basée sur les valeurs hématimétriques (l'aspiration de la moelle osseuse sera effectuée tous les six mois et en cas de suspicion de rechute) et la toxicité tous les 3 mois pour une année supplémentaire.

La sécurité sera évaluée en surveillant tous les événements indésirables, l'examen physique, les signes vitaux, les examens cardiologiques et les tests sanguins et biochimiques. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) sera évaluée par échocardiographie. La réponse au traitement sera évaluée selon les critères de réponse standard de Cheson. De plus, l'impact de la MRD sur le pronostic de ces patients sera évalué. Pour cela, les évolutions de la MRD à différents instants de traitement seront testées par cytométrie en flux multiparamétrique : au jour +14 post-induction, avant le début du premier cycle de consolidation (c'est-à-dire au moment de l'obtention de la RC), au début du traitement d'entretien, tous les trois mois pendant cette phase et tous les six mois pendant la période de suivi.