Panobinostat i kombination med Idarubicin og Cytarabin hos patienter i alderen 65 år eller ældre med nyligt diagnosticeret akut myeloblastisk leukæmi (AML) (PANOBIDARA)

En fase Ib vil indledningsvis blive udført for at fastslå MTD'en for panobinostat, der kan administreres i kombination med det klassiske regime med idarubicin og cytarabin til patienter i alderen 65 år eller ældre. Denne MTD vil blive etableret i induktionscyklussen. Til dette formål vil de første patienter, der er inkluderet i forsøget, successivt blive fordelt i tre kohorter af patienter for hvert dosisniveau af panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) i kombination med idarubicin og cytarabin, ifølge den klassiske 3+3 tidsplan (vid afsnit 5.2). I tilfælde af en uacceptabel toksicitet i det første dosistrin (20 mg), vil en dosisreduktion til et -1 trin blive overvejet (10 mg). Patienter inkluderet i fase Ib-delen af ​​undersøgelsen vil fortsætte gennem hele behandlingen med startdosis af panobinostat svarende til det trin, som de oprindeligt blev tildelt (bortset fra de patienter, der får en højere dosis end MTD, som vil blive deeskaleret til MTD ). 9 yderligere patienter vil blive inkluderet på MTD-dosisniveauet for at bekræfte sikkerheden af ​​denne dosis.

Når MTD for panobinostat er bestemt, i løbet af fase II af undersøgelsen, vil op til i alt 46 patienter blive rekrutteret (40 af dem ved MTD-dosis), og de planlagte vurderinger og besøg vil blive udført i tre perioder: Pre -behandling, behandling og opfølgning.

Forbehandlingsperioden omfatter screeningsbesøget, hvor det skriftlige informerede samtykke til deltagelse i undersøgelsen indhentes. Derefter, under screeningsbesøget, der afsluttes 14 dage før baselinebesøget (dage -14 til -1), vurderes patienterne for egnethed. De patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i undersøgelsen, vil starte behandlingsperioden, hvor de vil modtage to eller tre cyklusser af cytarabin og idarubicin i kombination med panobinostat (induktion og konsolidering, eller induktion, re-induktion og konsolidering) efterfulgt af behandling med panobinostat som monoterapi (vid. skema i bilag 4). Induktionscyklussen vil bestå af cytarabin 100 mg/m2 (dag 1 til 7) og idarubicin 8 mg/m2 (dag 1 til 3) efterfulgt af panobinostat administreret tre gange om ugen i tre uger (dage 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (tabel 4). Patienterne vil blive vurderet ved knoglemarvsaspiration på dag +14 og på tidspunktet for bedring fra aplasi.

Hvis patienten oplever et utilfredsstillende respons, dvs. delvis remission eller resistent sygdom efter den første cyklus, vil en anden induktionscyklus, identisk med den første (geninduktionscyklus), blive administreret tidligst syv dage efter modtagelse af den sidste dosis af panobinostat (i induktionscyklussen).

Hvis patienten når en fuldstændig morfologisk remission (eller CRi) efter induktionen eller re-induktionscyklusserne, vil der, i fravær af uacceptabel toksicitet, en konsolideringscyklus, identisk med induktionscyklussen, blive administreret, når den er kommet sig efter aplasi og altid efterlader de syv dage med Panobinostat behandling frit interval. Hvis en patient ikke når en CR eller CRi efter re-induktionen, vil hun/han blive fjernet fra protokollen.

Derefter, efter genopretning fra aplasien forårsaget af den sidste konsolidering, vil alle patienter blive vurderet for effektivitet og sikkerhed, og i fravær af tilbagefald (dvs. patienter i CR eller CRi) eller uacceptabel toksicitet vil vende sig til vedligeholdelsesfasen, hvor de vil modtage panobinostat enkeltstof i en dosis på 40 mg med følgende behandlingsregime: tre gange om ugen i en samlet varighed på tre uger (dage 1) , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 og 19), efterfulgt af en hvileperiode på 9 dage (tabel 5). Denne cyklus vil blive gentaget hver 28. dag, og i alt seks cyklusser vil blive administreret i fravær af tilbagefald eller uacceptabel toksicitet. I denne periode vil patienterne blive vurderet månedligt for effektivitet baseret på de hæmatimetriske værdier (knoglemarvsaspiration udføres hver tredje måned, og når der er mistanke om tilbagefald) og toksicitet/vitale tegn indtil behandlingens afslutning.

Endelig vil patienterne i opfølgningsperioden, der starter, når patienten har afsluttet behandlingen, blive vurderet for effekt baseret på de hæmatimetriske værdier (knoglemarvsaspiration udføres hver sjette måned, og når der er mistanke om tilbagefald) og toksicitet hver 3. måned for et ekstra år.

Sikkerheden vil blive vurderet ved at overvåge alle uønskede hændelser, fysisk undersøgelse, vitale tegn, kardiologiske undersøgelser og blod- og biokemiske tests. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) vil blive vurderet ved ekkokardiografi. Responsen på behandlingen vil blive vurderet i henhold til standard Cheson-responskriterierne. Ydermere vil virkningen af ​​MRD i disse patienters prognose blive vurderet. Til dette formål vil MRD-ændringer på forskellige behandlingstidspunkter blive testet ved multiparametrisk flowcytometri: på dag +14 efter induktion, før start af den første konsolideringscyklus (dvs. i det øjeblik, hvor CR opnås), ved starten af vedligeholdelsesbehandling, hver tredje måned i denne fase og hver sjette måned i opfølgningsperioden.