Panobinostat v kombinaci s idarubicinem a cytarabinem u pacientů ve věku 65 let nebo starších s nově diagnostikovanou akutní myeloblastickou leukémií (AML) (PANOBIDARA)

Nejprve bude provedena fáze Ib ke stanovení MTD panobinostatu, který může být podáván v kombinaci s klasickým režimem idarubicinu a cytarabinu u pacientů ve věku 65 let nebo starších. Tato MTD bude stanovena v indukčním cyklu. Za tímto účelem budou první pacienti zařazení do studie postupně rozděleni do tří kohort pacientů pro každou dávkovou hladinu panobinostatu (20 mg, 30 mg, 40 mg) v kombinaci s idarubicinem a cytarabinem, podle klasického 3+3 rozvrh (viz sekce 5.2). V případě nepřijatelné toxicity v prvním kroku dávky (20 mg) bude zváženo snížení dávky na krok -1 (10 mg). Pacienti zařazení do fáze Ib části studie budou pokračovat po celou dobu léčby počáteční dávkou panobinostatu odpovídající kroku, do kterého byli původně zařazeni (s výjimkou pacientů, kteří dostávají dávku vyšší než MTD, která bude deeskalována na MTD ). K potvrzení bezpečnosti této dávky bude zahrnuto 9 dalších pacientů na úrovni dávky MTD.

Jakmile je stanovena MTD panobinostatu, během fáze II studie bude přijato celkem 46 pacientů (40 z nich v dávce MTD) a plánovaná hodnocení a návštěvy budou provedeny ve třech obdobích: Před - léčba, léčba a sledování.

Období před léčbou zahrnuje screeningovou návštěvu, kde je získán písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. Poté, během screeningové návštěvy, která je dokončena 14 dní před základní návštěvou (dny -14 až -1), je u pacientů hodnocena způsobilost. Pacienti způsobilí pro zařazení do studie zahájí léčebné období, kdy dostanou dva nebo tři cykly cytarabinu a idarubicinu v kombinaci s panobinostatem (indukce a konsolidace nebo indukce, reindukce a konsolidace), po nichž bude následovat léčba panobinostatem jako monoterapie (vid. schéma v příloze 4). Indukční cyklus se bude skládat z cytarabinu 100 mg/m2 (1. až 7. den) a idarubicinu 8 mg/m2 (1. až 3. den) s následným podáváním panobinostatu třikrát týdně po dobu tří týdnů (8., 10., 12., 15. den, 17, 19, 22, 24, 26) (tabulka 4). Pacienti budou vyšetřeni aspirací kostní dřeně v den +14 a v okamžiku zotavení z aplazie.

Pokud pacient po prvním cyklu zaznamená neuspokojivou odpověď, tj. částečnou remisi nebo rezistentní onemocnění, bude mu podán druhý indukční cyklus, shodný s prvním (reindukční cyklus), nejdříve sedm dní po podání poslední dávky panobinostat (v indukčním cyklu).

Pokud pacient dosáhne kompletní morfologické remise (neboli CRi) po indukčním nebo reindukčním cyklu, pak, v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity, bude po zotavení z aplazie podán konsolidační cyklus, identický s indukčním cyklem, a vždy opuštění sedmidenního intervalu bez léčby Panobinostatem. Pokud pacient po opětovné indukci nedosáhne CR nebo CRi, bude z protokolu vyřazen.

Poté, po zotavení z aplazie způsobené poslední konsolidací, budou všichni pacienti posouzeni z hlediska účinnosti a bezpečnosti, a pokud nedojde k relapsu (tj. pacienti v CR nebo CRi) nebo s nepřijatelnou toxicitou přejdou do udržovací fáze, během níž budou dostávat panobinostat v dávce 40 mg v dávce 40 mg s následujícím léčebným režimem: třikrát týdně po celkovou dobu tří týdnů (dny 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 a 19), po které následuje 9 dní odpočinek (tabulka 5). Tento cyklus se bude opakovat každých 28 dní a bude podáváno celkem šest cyklů v nepřítomnosti relapsu nebo nepřijatelné toxicity. Během tohoto období bude u pacientů měsíčně hodnocena účinnost na základě hematimetrických hodnot (aspirace kostní dřeně bude prováděna každé tři měsíce a při podezření na relaps) a toxicity/vitálních známek až do konce léčby.

Konečně, během období sledování, které začíná, jakmile pacient dokončí léčbu, bude u pacientů hodnocena účinnost na základě hematimetrických hodnot (aspirace kostní dřeně bude prováděna každých šest měsíců a při podezření na relaps) a toxicity každé 3 měsíce pro jeden rok navíc.

Bezpečnost bude hodnocena sledováním všech nežádoucích účinků, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi, kardiologickými vyšetřeními a krevními a biochemickými testy. Ejekční frakce levé komory (LVEF) bude hodnocena echokardiograficky. Odpověď na léčbu bude hodnocena podle standardních kritérií Chesonovy odpovědi. Dále bude posouzen vliv MRD na prognózu těchto pacientů. Za tímto účelem budou změny MRD v různých časových bodech léčby testovány multiparametrickou průtokovou cytometrií: v den +14 po indukci, před zahájením prvního konsolidačního cyklu (to znamená v okamžiku dosažení CR), na začátku udržovací terapii, každé tři měsíce během této fáze a každých šest měsíců během období sledování.