GSK1223249 在肌萎缩侧索硬化症中的首次人体研究
2017年9月19日 更新者：GlaxoSmithKline
GSK1223249 在 ALS 患者中的安全性、药代动力学和药效学的单次和重复剂量递增研究
本研究中测试的药物是 GSK1223249。 它由葛兰素史克公司开发，用于治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者的症状。
该药物通过抑制阻止神经生长的蛋白质起作用。
这将是这种药物首次用于人类。 该试验预计将涉及大约 76 名患者。 研究目的是调查 ALS 患者在一系列单剂量或重复剂量递增后的耐受性、安全性和身体处理 GSK1223249 的方式。
研究概览
详细说明
这是 GSK1223249 的首次人体 (FTIH) I/IIa 期研究，GSK1223249 是一种抗 Nogo-A 的人源化单克隆抗体，是一种神经突生长抑制剂，被假设参与肌萎缩侧索硬化 (ALS) 的病理生理学和一些其他神经退行性疾病。
这项研究将是一项随机、安慰剂对照、双盲、顺序剂量递增、两部分融合方案。
将招募大约 76 名 ALS 患者。
在第 1 部分中，计划在 5 个连续的患者队列（每个队列中有 2 个安慰剂和 6 个活性药物）中评估 GSK1223249 的单次递增静脉注射 (i.v.) 剂量，以确定单剂量安全性和药代动力学 (PK)。
第 2 部分也将采用顺序剂量递增设计，但计划的 3 个队列中的每个队列（3 个安慰剂组，每个队列中 9 个活性组）中的患者将接受 2 次重复静脉注射。
大约间隔 4 周给药，同时也将评估安全性和 PK。
在第 1 部分的两个队列和第 2 部分的所有队列中，将在治疗前和治疗结束时从患者身上采集血液样本和骨骼肌活检，以证明 GSK1223249 是否与其靶标结合并产生任何可测量的药效学效应。
两个地区的患者都将在以医院为基础的单位接受他们的第一剂，在那里他们将在服药后接受至少 24 小时的监测，然后出院接受门诊随访。
在第 1 部分的每个队列中，前四名受试者将以交错方式给药，以便在任何 24 小时内只有一个人接受剂量。
第 2 部分第一组中前四名受试者的给药也将以类似方式交错进行。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
76
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Veneto
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Verona、Veneto、意大利、37134
- GSK Investigational Site
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Paris、法国、75013
- GSK Investigational Site
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- GSK Investigational Site
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New York
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New York、New York、美国、NY 10021
- GSK Investigational Site
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Syracuse、New York、美国、13210
- GSK Investigational Site
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、NC 28207-1885
- GSK Investigational Site
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- GSK Investigational Site
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、OH 43210
- GSK Investigational Site
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Birmingham、英国、B15 2TH
- GSK Investigational Site
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Cambridge、英国、CB2 2GG
- GSK Investigational Site
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London、英国、SE5 8AF
- GSK Investigational Site
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London、英国、NW3 2PF
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 诊断为家族性或散发性 ALS 的患者，定义为根据修订后的世界神经病学联合会 El Escorial 标准 [Rix Brooks 2000]，满足可能的、实验室支持的很可能、很可能或明确的 ALS 诊断标准。
- 进入研究后 60 个月内出现肌肉无力。
- 低慢吸气肺活量 (SVC) 低于年龄和性别预测值的患者可以根据研究者的判断纳入研究，只要他们不是呼吸不足即可。
- 如果服用任何药物（包括利鲁唑），这些药物在前一个月内必须稳定。 （另见“合并用药”——第 8 节）。
- 18 岁至 80 岁（含）。
- 无生育能力的男性或女性 (NCBP) 定义如下：
有记录的输卵管结扎或子宫切除术的绝经前女性；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 MlU/ml 和雌二醇 < 40 pg/ml (<140 pmol/L) 是确诊的]。 接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性将需要使用第 7.1.1 节中的一种避孕方法， 如果他们希望在研究期间继续他们的 HRT。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。
- 男性受试者必须同意使用第 7.1.2 节中列出的避孕方法之一。 从第一次服用研究药物到最后一次随访，都必须遵循这一标准。
- QTcB < 500 毫秒或未校正的 QT <600 毫秒（机器或手动超读）。 如果受试者有束支传导阻滞，则标准是 QTcB < 530 毫秒。
- 研究者酌情决定可接受纳入研究的体重指数。
- 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
排除标准：
- 患有其他神经肌肉疾病的患者（除了他们的 ALS 诊断），除非研究者确定此类额外疾病不会影响本研究的安全性或其他措施。
- 有痴呆症或精神疾病证据的患者，在研究者看来，这可能会妨碍他们充分理解和/或遵守研究要求和程序。
- 在筛选评估期间检测到异常的患者，根据研究者的医学判断，这些异常足以将他们排除在研究之外。
- 参加过涉及在第一个给药日之前 6 个月内收到生物制药产品的临床试验的患者。
- 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新研究产品。
- 受试者在筛选或给药前就诊时药物滥用测试呈阳性。 将被筛选的最少药物清单包括安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物和苯二氮卓类药物。 如果受试者满足其他入组标准，则出于医学原因通过处方服用任何这些药物的受试者可能会被研究者考虑纳入。
- 受试者在给药前就诊时酒精测试呈阳性。 研究后 6 个月内经常过量饮酒的历史定义为：
- 对于欧洲网站：男性平均每周摄入量 > 28 单位或女性 > 21 单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（~240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
- 对于北美网站：男性平均每周摄入 >21 杯饮料或女性 >14 杯饮料。 一杯酒相当于 12 克酒精：12 盎司（360 毫升）啤酒、5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 1.5 盎司（45 毫升）80 度蒸馏酒。
- 对 GSK1223249 或其成分敏感的历史，或者研究者或 GSK 医疗监察员认为禁忌其参与的药物或其他过敏史。
- 如果参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 毫升的血液或血液制品。
- 有生育能力的女性，在筛选时或给药前通过阳性血清或尿液 β hCG 测试确定的怀孕女性，或哺乳期女性。
- 在研究药物给药前的最后 3 周内接受过任何类型疫苗接种的患者。
- 不愿意或不能遵循协议中概述的程序
- 将接受肌肉活检的受试者（队列 3-可选的 5、6、7 和 8 将不符合纳入条件，如果以下任何标准适用：
三角肌萎缩患者（MRC 评分≤ 2）和三角肌正常患者（MRC 评分 5）。
围手术期无法达到正常凝血功能的患者以及出血并发症风险较高的患者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：接受 GSK1223249 的受试者
符合条件的受试者将接受连续剂量的 GSK1223249 静脉输注，起始剂量为每千克 0.01 毫克，然后是 0.1、0.5、 每公斤 1、2.5、5、7.5 和 15 毫克。 |
静脉输液
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PLACEBO_COMPARATOR：接受安慰剂的受试者
符合条件的受试者将接受安慰剂的静脉输注。
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安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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不良事件、生命体征、标准身体检查、心电图和标准临床实验室测试（血液学和生物化学）。安全性评估将包括对免疫原性、ALSFRS-R、SVC、肌肉力量和 MUNE 的任何不利影响。
大体时间：12-16 周
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12-16 周
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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GSK1223249：单剂量 PK（第 1 部分）：AUC(0-∞)、AUC(0-t)、AUC(0-Week 4)、%AUCex、Cmax、tlast、CL、Vss、MRT、λz 和 t½。重复剂量 PK（第 2 部分）：GSK1223249 AUC（第 4 周）、Cmax 和第二次剂量后的 AUC(0-t)、AUC(0-∞)、λz 和 t½。
大体时间：12-16 周
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12-16 周
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将使用免疫电化学发光测定法评估血清样品中 GSK1223249 抗体的存在。
大体时间：至少 16 周
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至少 16 周
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ALSFRS-R 评分、徒手肌肉力量测试和慢速肺活量 (SVC)
大体时间：12-16周
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12-16周
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电机单元数估计 (MUNE)
大体时间：12-16 周
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12-16 周
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用于蛋白质分析、免疫组织化学 (IHC)、转录组学的肌肉活检。用于蛋白质分析和其他生物标志物的血液。
大体时间：至少 16 周
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至少 16 周
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GSK1223249的PK与相关药理终点的关系
大体时间：至少 16 周
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至少 16 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2009年5月13日
初级完成 (实际的)
2011年9月9日
研究完成 (实际的)
2011年9月9日
研究注册日期
首次提交
2009年4月2日
首先提交符合 QC 标准的
2009年4月2日
首次发布 (估计)
2009年4月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年9月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年9月19日
最后验证
2017年9月1日
更多信息
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