牛磺熊去氧胆酸在肌萎缩侧索硬化症中的疗效和耐受性 (TUDCA-ALS)

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 或运动神经元疾病 (MND) 是一种快速进展的致命性神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中上下运动神经元的丧失。 ALS 和 MND 这两个术语经常互换使用，以涵盖不同的临床综合征，包括上运动神经元疾病和下运动神经元疾病、进行性延髓麻痹和假性多发性神经炎形式。

脊髓和脑干前角的下运动神经元 (LMN) 退化导致进行性肌肉萎缩，并最终在几年内因呼吸功能不全而死亡。 在病程中，舌头和咽部肌肉受累导致吞咽障碍，伴有明显的流口水，需要肠外或肠内喂养，最后进行胃造口术。 喉部肌肉的去神经支配导致言语丧失。 痉挛和肌束震颤通常发生在疾病的早期阶段。 大脑皮层上运动神经元 (UMN) 的退化导致锥体束功能障碍，包括阵挛、巴宾斯基征、肌张力亢进和灵活性丧失，进一步限制患者的日常活动。

ALS 的发病率从每年每 100,000 人 0.2 到 2.5 例不等，尽管各国之间的估计有所不同，这可能反映了该地区医疗服务可用性、诊断准确性和人口统计特征的综合影响。 预期寿命的增加以及治疗和护理标准的改进也将导致 ALS 发病率增加。 在全球范围内，总体比率约为每 100,000 人中有 2 人。 其患病率约为每 100,000 人中有 7 人。 在意大利，报告的 ALS 发病率为 2.2 例/100,000/年。

目前尚无治愈 ALS 的方法。 尽管在临床前和早期临床研究中取得了初步积极的结果，但除利鲁唑外所有药物的大规模临床试验未能证明对 ALS 患者具有临床意义的治疗效果。 剂量为 100 mg/天的利鲁唑显示出显着的生存差异（6.4%；增加 3 个月）并减缓肌肉力量的退化。

细胞凋亡机制的主要参与对选择用于 ALS 治疗的候选药物具有重要意义。 最近的临床前研究表明，TUCA 具有抗氧化、抗细胞凋亡和神经保护活性。 特别是，TUDCA 可以穿过血脑屏障，并已被证明在 HD 小鼠模型中发挥显着的治疗效果。

牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 是一种亲水性胆汁酸，通常在人体中以非常低的水平内源性产生。 TUDCA 通过牛磺酸与熊去氧胆酸 (UDCA) 的结合在肝脏中合成，熊去氧胆酸通常用作胆汁酸替代疗法，用于治疗某些胆汁淤积综合征。

TUDCA 的主要药理活性在于它能够增加胆汁的胆固醇增溶活性，从而将“致石性”胆汁转化为“非致石性”或“溶石性”胆汁。

TUDCA 通过多种途径抑制线粒体相关的细胞凋亡：1) 抑制线粒体通透性转换 (MPT) 和细胞色素 C 释放，2) 抑制线粒体膜去极化，3) 拮抗来自线粒体的 Bax 易位和肝细胞中半胱天冬酶的激活，以及脑。 TUDCA 还可以缓解氧化应激。研究相关的 TUDCA 药理学包括其在临床前研究中证明的抗氧化、抗细胞凋亡和神经保护活性。

最近的报道表明，亲水性胆汁酸，如 UDCA 和 TUDCA，可以通过多种机制防止肝细胞毒性。 例如，TUDCA 可防止活性氧的产生，从而起到抗氧化剂的作用。 此外，TUDCA 可减轻线粒体功能不全和毒性，并部分通过抑制 Bax 从胞质溶胶向线粒体的易位来防止细胞凋亡。 在肝细胞中，这种抑制导致线粒体膜扰动减少、细胞色素 c 释放和下游半胱天冬酶激活。 TUDCA 通过类似的机制以及独立于通透性转变的线粒体途径降低了神经元的细胞毒性。 在 HD 的体内 3-硝基丙酸 (3-NP) 大鼠模型中，TUDCA 可预防纹状体变性并改善运动和认知缺陷。 细胞内包涵体显着减少，TUDCA 处理的小鼠表现出改善的运动和感觉运动能力。

此外，已经在急性中风模型中测试了 TUDCA 的抗细胞凋亡和细胞保护作用。 TUDCA 通过改善线粒体功能发挥抗细胞凋亡作用的可能性引发了其他神经系统疾病（包括弗里德赖希共济失调、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病和阿尔茨海默病）是否可以通过施用 TUDCA 获益的问题。 该药物是多种慢性神经退行性疾病的候选神经保护剂。