Efficacité et tolérance de l'acide tauroursodésoxycholique dans la sclérose latérale amyotrophique (TUDCA-ALS)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie du motoneurone (MND), est une maladie neurodégénérative fatale à évolution rapide caractérisée par la perte des motoneurones supérieurs et inférieurs dans le cerveau et la moelle épinière. Les termes SLA et MND sont souvent utilisés de manière interchangeable pour couvrir les différents syndromes cliniques, qui comprennent le trouble du motoneurone supérieur et inférieur, la paralysie bulbaire progressive et la forme pseudo-polynévrotique.

La dégénérescence des motoneurones inférieurs (LMN) dans les cornes antérieures de la moelle épinière et du tronc cérébral entraîne une atrophie musculaire progressive et éventuellement la mort en quelques années par insuffisance respiratoire. Au cours de l'évolution de la maladie, l'atteinte des muscles de la langue et du pharynx entraîne une altération de la déglutition avec salivation marquée, nécessité d'une alimentation parentérale ou entérale, et enfin gastrostomie. La dénervation des muscles laryngés entraîne une perte de la parole. Les crampes et la fasciculation surviennent généralement dès les premières phases de la maladie. La dégénérescence des neurones moteurs supérieurs (UMN) dans le cortex cérébral provoque des dysfonctionnements des voies pyramidales, notamment un clonus, un signe de Babinski, une hypertonie et une perte de dextérité qui limitent davantage les activités quotidiennes des patients.

L'incidence de la SLA varie de 0,2 à 2,5 cas pour 100 000 par an, bien que les estimations varient d'un pays à l'autre, reflétant probablement une combinaison de disponibilité des services médicaux, de précision du diagnostic et de caractéristiques démographiques de la région. L'augmentation de l'espérance de vie et l'amélioration des normes de traitement et de soins entraîneront également une augmentation de l'incidence de la SLA. À l'échelle mondiale, le taux global est d'environ 2 pour 100 000. Sa prévalence est d'environ 7 pour 100 000. En Italie, l'incidence rapportée de la SLA est de 2,2 cas/100 000/an.

Il n'existe actuellement aucun remède contre la SLA. Malgré les premiers résultats positifs des études précliniques et des premières études cliniques, les essais cliniques à grande échelle avec tous les agents, à l'exception du riluzole, n'ont pas réussi à démontrer un effet thérapeutique cliniquement significatif chez les patients atteints de SLA. Le riluzole à la dose de 100 mg/j a montré une différence significative sur la survie (6,4 % ; gain de 3 mois) et un ralentissement de la dégradation de la force musculaire.

L'implication primaire des mécanismes apoptotiques a des implications importantes dans la sélection des médicaments candidats pour le traitement de la SLA. Des études précliniques récentes ont démontré que le TUCA est doté d'activités antioxydantes, anti-apoptotiques et neuroprotectrices. En particulier, TUDCA peut traverser la barrière hémato-encéphalique et il a été démontré qu'il exerce un effet thérapeutique significatif dans un modèle de souris MH.

L'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) est un acide biliaire hydrophile qui est normalement produit de manière endogène chez l'homme à de très faibles niveaux. Le TUDCA est synthétisé dans le foie par conjugaison de la taurine à l'acide ursodésoxycholique (UDCA), qui est couramment utilisé comme thérapie de remplacement des acides biliaires pour le traitement de certains syndromes cholestatiques.

L'activité pharmacologique principale de TUDCA consiste en sa capacité à augmenter l'activité solubilisante du cholestérol de la bile, transformant ainsi la bile « lithogénique » en bile « non lithogénique » ou « litholytique ».

TUDCA inhibe l'apoptose associée aux mitochondries par de nombreuses voies : 1) il inhibe la transition de perméabilité mitochondriale (MPT) et la libération de cytochrome C, 2) il inhibe la dépolarisation de la membrane mitochondriale, et 3) il antagonise la translocation de Bax des mitochondries et l'activation de la caspase dans les hépatocytes et cerveau. TUDCA peut également atténuer le stress oxydatif. La pharmacologie pertinente de l'étude TUDCA consiste en ses activités antioxydantes, anti-apoptotiques et neuroprotectrices mises en évidence dans les études précliniques.

Des rapports récents ont montré que les acides biliaires hydrophiles, tels que l'UDCA et le TUDCA, peuvent prévenir la cytotoxicité hépatique par plusieurs mécanismes. Par exemple, TUDCA empêche la production d'espèces réactives de l'oxygène et agit ainsi comme un antioxydant. De plus, TUDCA atténue l'insuffisance et la toxicité mitochondriales et empêche l'apoptose, en partie, en inhibant la translocation de Bax du cytosol vers les mitochondries. Dans les hépatocytes, cette inhibition entraîne une perturbation réduite de la membrane mitochondriale, la libération de cytochrome c et l'activation des caspases en aval. TUDCA a réduit la cytotoxicité dans les neurones par des mécanismes similaires, ainsi que des voies mitochondriales indépendantes de la transition de perméabilité. TUDCA a empêché la dégénérescence striatale et amélioré les déficits locomoteurs et cognitifs dans le modèle in vivo de rat à l'acide 3-nitropropionique (3-NP) de la MH. Les inclusions intracellulaires ont été considérablement réduites et les souris traitées par TUDCA ont montré des capacités locomotrices et sensorimotrices améliorées.

De plus, les effets anti-apoptotiques et cytoprotecteurs de TUDCA ont été testés dans des modèles d'AVC aigu. La possibilité que TUDCA exerce une action anti-apoptotique en améliorant la fonction mitochondriale soulève la question de savoir si d'autres troubles neurologiques, y compris l'ataxie de Friedreich, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, peuvent bénéficier de l'administration de TUDCA. Ce médicament est un agent neuroprotecteur candidat pour une variété de maladies neurodégénératives chroniques.