Tauroursodeoksikoolihapon teho ja siedettävyys amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (TUDCA-ALS)

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) tai motoristen hermosolujen sairaus (MND) on nopeasti etenevä, kuolemaan johtava hermoston rappeumatila, jolle on tunnusomaista ylempien ja alempien motoristen neuronien menetys aivoissa ja selkäytimessä. Termejä ALS ja MND käytetään usein vaihtokelpoisina kattamaan erilaisia ​​kliinisiä oireyhtymiä, joihin kuuluvat ylemmän ja alemman motorisen hermosolun häiriö, progressiivinen bulbaarihalvaus ja pseudopolyneuriittinen muoto.

Alempien motoristen neuronien (LMN) rappeutuminen selkäytimen ja aivorungon etusarvissa johtaa progressiiviseen lihasten surkastumiseen ja lopulta kuolemaan muutaman vuoden kuluessa hengitysvajeen vuoksi. Sairauden aikana kielen ja nielun lihasten osallistuminen aiheuttaa nielemishäiriötä, johon liittyy huomattavaa kuolaamista, parenteraalisen tai enteraalisen ruokinnan tarvetta ja lopuksi gastrostomiaa. Kurkunpään lihasten denervaatio aiheuttaa puheen menetyksen. Kouristuksia ja fascikulaatiota esiintyy tyypillisesti taudin alkuvaiheista lähtien. Ylempien motoristen neuronien (UMN) rappeutuminen aivokuoressa aiheuttaa pyramidaalisen kanavan toimintahäiriöitä, kuten kloonusta, Babinskin merkkiä, hypertoniaa ja kätevyyden menetystä, mikä edelleen rajoittaa potilaiden päivittäistä toimintaa.

ALS:n ilmaantuvuus vaihtelee 0,2-2,5 tapauksesta 100 000:ta kohden vuodessa, vaikka arviot vaihtelevat maittain, mikä todennäköisesti heijastelee lääketieteellisten palvelujen saatavuuden, diagnostisen tarkkuuden ja alueen demografisten ominaisuuksien yhdistelmää. Elinajanodotteen pidentyminen ja hoito- ja hoitostandardien paraneminen lisää myös ALS:n ilmaantuvuutta. Maailmanlaajuisesti kokonaisluku on noin 2/100 000. Sen esiintyvyys on noin 7 tapausta 100 000:ta kohden. Italiassa ALS:n ilmoitettu ilmaantuvuus on 2,2 tapausta/100 000/vuosi.

ALS:ään ei tällä hetkellä ole parannuskeinoa. Huolimatta ensimmäisistä positiivisista tuloksista prekliinisissä ja varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa, laajamittainen kliiniset tutkimukset kaikilla aineilla paitsi rilutsolilla eivät osoittaneet kliinisesti merkittävää terapeuttista vaikutusta ALS-potilailla. Rilutsoli annoksella 100 mg/vrk osoitti merkittävää eroa eloonjäämisessä (6,4 %; lisäys 3 kuukautta) ja hidasti lihasvoiman heikkenemistä.

Apoptoottisten mekanismien ensisijaisella osallistumisella on tärkeitä seurauksia lääkekandidaattien valinnassa ALS:n hoitoon. Viimeaikaiset prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että TUCA:lla on antioksidanttisia, antiapoptoottisia ja neuroprotektiivisia vaikutuksia. Erityisesti TUDCA voi ylittää veri-aivoesteen, ja sen on osoitettu olevan merkittävä terapeuttinen vaikutus HD-hiirimallissa.

Tauroursodeoksikoolihappo (TUDCA) on hydrofiilinen sappihappo, jota muodostuu normaalisti endogeenisesti ihmisissä hyvin pieninä määrinä. TUDCA syntetisoituu maksassa konjugoimalla tauriini ursodeoksikolihappoon (UDCA), jota käytetään yleisesti sappihappokorvaushoitona tiettyjen kolestaattisten oireyhtymien hoidossa.

TUDCA:n pääasiallinen farmakologinen aktiivisuus koostuu sen kyvystä lisätä sapen kolesterolia liuottavaa aktiivisuutta, jolloin "litogeeninen" sappi muunnetaan "ei-litogeeniseksi" tai "litolyyttiseksi" sapeksi.

TUDCA estää mitokondrioihin liittyvää apoptoosia monien eri reittien kautta: 1) se estää mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymistä (MPT) ja sytokromi C:n vapautumista, 2) se estää mitokondrioiden kalvon depolarisaatiota ja 3) se estää Bax-translokaatiota mitokondrioista sekä kaspaasin aktivaatiota ja hepatosyyttejä. aivot. TUDCA voi myös lievittää oksidatiivista stressiä. Tutkimukseen liittyvä TUDCA-farmakologia koostuu sen antioksidanttisista, antiapoptoottisista ja neuroprotektiivisista vaikutuksista, jotka on osoitettu prekliinisissä tutkimuksissa.

Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet, että hydrofiiliset sappihapot, kuten UDCA ja TUDCA, voivat estää maksan sytotoksisuutta useiden mekanismien kautta. Esimerkiksi TUDCA estää reaktiivisten happiyhdisteiden muodostumista ja toimii siten antioksidanttina. Lisäksi TUDCA lieventää mitokondrioiden vajaatoimintaa ja toksisuutta ja ehkäisee apoptoosia osittain estämällä Bax-translokaatiota sytosolista mitokondrioihin. Maksasoluissa tämä esto johtaa vähentyneeseen mitokondrioiden kalvon häiriintymiseen, sytokromi c:n vapautumiseen ja alavirran kaspaasien aktivoitumiseen. TUDCA vähensi sytotoksisuutta hermosoluissa samanlaisten mekanismien sekä mitokondrioiden kautta, jotka ovat riippumattomia läpäisevyyden siirtymisestä. TUDCA esti striatalin rappeutumista ja paransi liikkumis- ja kognitiivisia puutteita HD:n in vivo 3-nitropropionihappo (3-NP) -rottamallissa. Solunsisäiset sulkeumat vähenivät merkittävästi, ja TUDCA-käsitellyillä hiirillä oli parantuneet lokomotoriset ja sensorimotoriset kyvyt.

Lisäksi TUDCA:n antiapoptoottisia ja sytoprotektiivisia vaikutuksia on testattu akuutin aivohalvauksen malleissa. Mahdollisuus, että TUDCA:lla on antiapoptoottinen vaikutus mitokondrioiden toimintaa parantamalla, herättää kysymyksen, voivatko muut neurologiset sairaudet, mukaan lukien Friedreichin ataksia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, Parkinsonin tauti ja Alzheimerin tauti, hyötyä TUDCA:n antamisesta. Tämä lääke on ehdokas hermoja suojaava aine moniin kroonisiin hermostoa rappeutuviin tiloihin.