Eficacia y tolerabilidad del ácido tauroursodesoxicólico en la esclerosis lateral amiotrófica (TUDCA-ALS)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o enfermedad de la neurona motora (EMN), es una afección neurodegenerativa fatal y rápidamente progresiva caracterizada por la pérdida de las neuronas motoras superiores e inferiores en el cerebro y la médula espinal. Los términos ALS y MND a menudo se usan indistintamente para cubrir los diferentes síndromes clínicos, que incluyen el trastorno de la neurona motora superior e inferior, la parálisis bulbar progresiva y la forma pseudopolineurítica.

La degeneración de las neuronas motoras inferiores (LMN) en los cuernos anteriores de la médula espinal y el tronco encefálico conduce a una atrofia muscular progresiva y, finalmente, a la muerte en unos pocos años debido a insuficiencia respiratoria. Durante el curso de la enfermedad, la afectación de los músculos de la lengua y la faringe provoca un deterioro de la deglución con babeo marcado, necesidad de alimentación parenteral o enteral y, finalmente, gastrostomía. La denervación de los músculos laríngeos provoca pérdida del habla. Los calambres y la fasciculación suelen ocurrir desde las primeras fases de la enfermedad. La degeneración de las neuronas motoras superiores (UMN) en la corteza cerebral provoca disfunciones del tracto piramidal que incluyen clonus, signo de Babinski, hipertonía y pérdida de destreza que limitan aún más las actividades diarias de los pacientes.

La incidencia de ELA varía de 0,2 a 2,5 casos por 100 000 por año, aunque las estimaciones varían entre países, lo que probablemente refleja una combinación de disponibilidad de servicios médicos, precisión diagnóstica y características demográficas del área. El aumento de la esperanza de vida y las mejoras en los estándares de tratamiento y atención también darán como resultado una mayor incidencia de ELA. A nivel mundial, la tasa general es de aproximadamente 2 por 100.000. Su prevalencia es de aproximadamente 7 por 100.000. En Italia, la incidencia notificada de ELA es de 2,2 casos/100.000/año.

Actualmente no existe una cura para la ELA. A pesar de los resultados positivos iniciales en los estudios preclínicos y clínicos iniciales, los ensayos clínicos a gran escala con todos los agentes, excepto el riluzol, no lograron demostrar un efecto terapéutico clínicamente significativo en pacientes con ELA. El riluzol a la dosis de 100 mg/día mostró una diferencia significativa en la supervivencia (6,4 %; ganancia de 3 meses) y ralentizó el deterioro de la fuerza muscular.

La participación primaria de los mecanismos apoptóticos tiene implicaciones importantes en la selección de fármacos candidatos para el tratamiento de la ELA. Recientes estudios preclínicos han demostrado que el TUCA está dotado de actividades antioxidantes, antiapoptóticas y neuroprotectoras. En particular, TUDCA puede cruzar la barrera hematoencefálica y se ha demostrado que ejerce un efecto terapéutico significativo en un modelo de ratones con EH.

El ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) es un ácido biliar hidrofílico que normalmente se produce endógenamente en humanos en niveles muy bajos. TUDCA se sintetiza en el hígado mediante la conjugación de taurina con ácido ursodesoxicólico (UDCA), que se usa comúnmente como terapia de reemplazo de ácidos biliares para el tratamiento de ciertos síndromes colestásicos.

La principal actividad farmacológica de TUDCA consiste en su capacidad para aumentar la actividad solubilizadora de colesterol de la bilis, transformando así la bilis "litogénica" en bilis "no litogénica" o "litolítica".

TUDCA inhibe la apoptosis asociada a las mitocondrias a través de muchas vías: 1) inhibe la transición de permeabilidad mitocondrial (MPT) y la liberación de citocromo C, 2) inhibe la despolarización de la membrana mitocondrial y 3) antagoniza la translocación de Bax desde las mitocondrias y la activación de la caspasa en los hepatocitos y cerebro. TUDCA también puede aliviar el estrés oxidativo. La farmacología de TUDCA relevante para el estudio consiste en sus actividades antioxidantes, antiapoptóticas y neuroprotectoras evidenciadas en estudios preclínicos.

Informes recientes han demostrado que los ácidos biliares hidrofílicos, como UDCA y TUDCA, pueden prevenir la citotoxicidad hepática a través de varios mecanismos. Por ejemplo, TUDCA evita la producción de especies reactivas de oxígeno y, por lo tanto, actúa como antioxidante. Además, TUDCA mitiga la insuficiencia y toxicidad mitocondrial y previene la apoptosis, en parte, al inhibir la translocación de Bax del citosol a la mitocondria. En los hepatocitos, esta inhibición da como resultado una perturbación reducida de la membrana mitocondrial, la liberación de citocromo c y la activación de caspasas corriente abajo. TUDCA redujo la citotoxicidad en las neuronas mediante mecanismos similares, así como vías mitocondriales que son independientes de la transición de permeabilidad. TUDCA previno la degeneración del cuerpo estriado y mejoró los déficits locomotores y cognitivos en el modelo de rata de HD con ácido 3-nitropropiónico (3-NP) in vivo. Las inclusiones intracelulares se redujeron significativamente y los ratones tratados con TUDCA mostraron mejores habilidades locomotoras y sensoriomotoras.

Además, los efectos antiapoptóticos y citoprotectores de TUDCA se han probado en modelos de accidente cerebrovascular agudo. La posibilidad de que TUDCA ejerza una acción antiapoptótica al mejorar la función mitocondrial plantea la cuestión de si otros trastornos neurológicos, incluida la ataxia de Friedreich, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, pueden beneficiarse con la administración de TUDCA. Este medicamento es un agente neuroprotector candidato para una variedad de condiciones neurodegenerativas crónicas.