Эффективность и переносимость тауроурсодезоксихолевой кислоты при боковом амиотрофическом склерозе (TUDCA-ALS)

Боковой амиотрофический склероз (БАС), или болезнь двигательных нейронов (БДН), представляет собой быстро прогрессирующее фатальное нейродегенеративное состояние, характеризующееся потерей верхних и нижних двигательных нейронов в головном и спинном мозге. Термины БАС и БДН часто используются взаимозаменяемо для обозначения различных клинических синдромов, которые включают поражение верхних и нижних двигательных нейронов, прогрессирующий бульбарный паралич и псевдополиневритическую форму.

Дегенерация нижних двигательных нейронов (НМН) в передних рогах спинного мозга и стволе головного мозга приводит к прогрессирующей мышечной атрофии и в конечном итоге к смерти в течение нескольких лет вследствие дыхательной недостаточности. Вовлечение в течение болезни мышц языка и глотки вызывает нарушение глотания с выраженным слюнотечением, необходимостью парентерального или энтерального питания и, наконец, гастростомы. Денервация мышц гортани приводит к потере речи. Судороги и фасцикуляции обычно возникают на ранних стадиях заболевания. Дегенерация верхних двигательных нейронов (ВМН) в коре головного мозга вызывает дисфункцию пирамидных путей, включая клонус, симптом Бабинского, гипертонию и потерю подвижности, что еще больше ограничивает повседневную активность пациентов.

Заболеваемость БАС колеблется от 0,2 до 2,5 случаев на 100 000 человек в год, хотя оценки различаются между странами, вероятно, отражая сочетание доступности медицинских услуг, точности диагностики и демографических характеристик региона. Увеличение продолжительности жизни и улучшение стандартов лечения и ухода также приведут к увеличению заболеваемости БАС. Во всем мире общий показатель составляет примерно 2 случая на 100 000 человек. Его распространенность составляет примерно 7 на 100 000 человек. В Италии зарегистрированная заболеваемость БАС составляет 2,2 случая на 100 000 человек в год.

В настоящее время нет лекарства от БАС. Несмотря на первоначальные положительные результаты доклинических и ранних клинических исследований, крупномасштабные клинические испытания всех препаратов, кроме рилузола, не показали клинически значимого терапевтического эффекта у пациентов с БАС. Рилузол в дозе 100 мг/сут показал значительную разницу в выживаемости (6,4%; прирост 3 месяца) и замедлил ухудшение мышечной силы.

Первичное вовлечение механизмов апоптоза имеет важное значение при выборе лекарственных средств-кандидатов для терапии БАС. Недавние доклинические исследования показали, что TUCA обладает антиоксидантной, антиапоптотической и нейропротекторной активностью. В частности, TUDCA может преодолевать гематоэнцефалический барьер, и было показано, что он оказывает значительный терапевтический эффект на модели мышей HD.

Тауроурсодезоксихолевая кислота (ТУДХК) представляет собой гидрофильную желчную кислоту, которая в норме вырабатывается эндогенно у человека в очень малых количествах. ТУДХК синтезируется в печени путем конъюгации таурина с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), которая обычно используется в качестве заместительной терапии желчными кислотами для лечения некоторых холестатических синдромов.

Основная фармакологическая активность TUDCA заключается в ее способности повышать солюбилизирующую холестерин активность желчи, превращая таким образом «литогенную» желчь в «нелитогенную» или «литолитическую» желчь.

TUDCA ингибирует митохондриально-ассоциированный апоптоз многими путями: 1) ингибирует переход митохондриальной проницаемости (МПТ) и высвобождение цитохрома С, 2) ингибирует деполяризацию митохондриальной мембраны и 3) противодействует транслокации Bax из митохондрий и активации каспаз в гепатоцитах и мозг. TUDCA также может ослаблять окислительный стресс. Изучение фармакологии TUDCA связано с ее антиоксидантной, антиапоптотической и нейропротекторной активностью, подтвержденной в доклинических исследованиях.

Недавние сообщения показали, что гидрофильные желчные кислоты, такие как УДХК и ТУДХК, могут предотвращать цитотоксичность печени с помощью нескольких механизмов. Например, TUDCA предотвращает образование активных форм кислорода и, таким образом, действует как антиоксидант. Кроме того, TUDCA смягчает митохондриальную недостаточность и токсичность и предотвращает апоптоз, частично путем ингибирования транслокации Bax из цитозоля в митохондрии. В гепатоцитах это ингибирование приводит к уменьшению возмущения митохондриальной мембраны, высвобождению цитохрома с и активации нижестоящих каспаз. TUDCA снижает цитотоксичность в нейронах за счет сходных механизмов, а также митохондриальных путей, которые не зависят от перехода проницаемости. TUDCA предотвращал дегенерацию полосатого тела и улучшал двигательный и когнитивный дефицит в крысиной модели HD с 3-нитропропионовой кислотой (3-NP) in vivo. Внутриклеточные включения были значительно уменьшены, а мыши, получавшие TUDCA, показали улучшение двигательных и сенсомоторных способностей.

Кроме того, антиапоптотические и цитопротекторные эффекты TUDCA были протестированы на моделях острого инсульта. Возможность того, что TUDCA оказывает антиапоптотическое действие за счет улучшения функции митохондрий, поднимает вопрос о том, могут ли другие неврологические расстройства, включая атаксию Фридрейха, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, быть полезными при введении TUDCA. Этот препарат является кандидатом в нейропротекторы при различных хронических нейродегенеративных состояниях.