Effekt og tolerabilitet av Tauroursodeoksycholsyre i amyotrofisk lateral sklerose (TUDCA-ALS)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS), eller motorneuronsykdom (MND), er en raskt progressiv, dødelig nevrodegenerativ tilstand karakterisert ved tap av øvre og nedre motorneuroner i hjernen og ryggmargen. Begrepene ALS og MND brukes ofte om hverandre for å dekke de forskjellige kliniske syndromene, som inkluderer øvre og nedre motoriske nevronforstyrrelser, progressiv bulbar parese og pseudopolynevritisk form.

Degenerasjon av nedre motoriske nevroner (LMN) i de fremre hornene i ryggmargen og hjernestammen fører til progressiv muskelatrofi og til slutt til død i løpet av få år på grunn av respirasjonssvikt. I løpet av sykdomsforløpet forårsaker involvering av tunge- og svelgmuskler svelgesvikt med markert sikling, behov for parenteral eller enteral mating, og til slutt gastrostomi. Denervering av larynxmuskler forårsaker tap av tale. Kramper og fascikulasjon oppstår vanligvis fra de tidlige fasene av sykdommen. Degenerasjon av øvre motoriske nevroner (UMN) i hjernebarken forårsaker dysfunksjoner i pyramidekanalen, inkludert klonus, Babinski-tegn, hypertoni og tap av fingerferdighet som ytterligere begrenser pasientenes daglige aktiviteter.

Forekomsten av ALS varierer fra 0,2 til 2,5 tilfeller per 100 000 per år, selv om estimatene varierer mellom land, noe som sannsynligvis gjenspeiler en kombinasjon av tilgjengelighet av medisinske tjenester, diagnostisk nøyaktighet og demografiske kjennetegn ved området. Økt forventet levealder og forbedringer i standarder for behandling og omsorg vil også resultere i økt forekomst av ALS. Globalt er den totale raten omtrent 2 per 100 000. Dens utbredelse er omtrent 7 per 100 000. I Italia er den rapporterte forekomsten av ALS 2,2 tilfeller/100 000/år.

Det finnes foreløpig ingen kur mot ALS. Til tross for første positive resultater i prekliniske og tidlige kliniske studier, klarte ikke store kliniske studier med alle midler unntatt riluzol å vise en klinisk meningsfull terapeutisk effekt hos pasienter med ALS. Riluzol i dosen 100 mg/dag viste en signifikant forskjell på overlevelse (6,4 %; økning på 3 måneder) og bremset forverring av muskelstyrke.

Primær involvering av apoptotiske mekanismer har viktige implikasjoner i valg av medikamentkandidater for terapi ved ALS. Nyere prekliniske studier har vist at TUCA er utstyrt med antioksidanter, antiapoptotiske og nevrobeskyttende aktiviteter. Spesielt kan TUDCA krysse blod-hjerne-barrieren og har vist seg å ha en betydelig terapeutisk effekt i en modell av HS-mus.

Tauroursodeoxycholsyre (TUDCA) er en hydrofil gallesyre som normalt produseres endogent hos mennesker i svært lave nivåer. TUDCA syntetiseres i leveren ved konjugering av taurin til ursodeoksykolsyre (UDCA), som vanligvis brukes som en gallesyreerstatningsterapi for behandling av visse kolestatiske syndromer.

Den viktigste farmakologiske aktiviteten til TUDCA består i dens evne til å øke den kolesterol-solubiliserende aktiviteten til galle, og dermed transformere "litogen" galle til "ikke-litogen" eller "litolytisk" galle.

TUDCA hemmer mitokondrieassosiert apoptose via mange veier: 1) det hemmer mitokondriell permeabilitetsovergang (MPT) og cytokrom C-frigjøring, 2) det hemmer mitokondriell membrandepolarisering, og 3) det antagoniserer Bax-translokasjon fra mitokondriell permeabilitet og aktivering av caspatpasocytes og caspatpasocytes. hjerne. TUDCA kan også lindre oksidativt stress. Studierelevant TUDCA-farmakologi består av dens antioksidant-, antiapoptotiske og nevrobeskyttende aktiviteter som er dokumentert i prekliniske studier.

Nyere rapporter har vist at hydrofile gallesyrer, som UDCA og TUDCA, kan forhindre hepatisk cytotoksisitet gjennom flere mekanismer. For eksempel hindrer TUDCA produksjonen av reaktive oksygenarter og fungerer dermed som en antioksidant. I tillegg reduserer TUDCA mitokondriell insuffisiens og toksisitet, og forhindrer apoptose, delvis ved å hemme Bax-translokasjon fra cytosol til mitokondriene. I hepatocytter resulterer denne hemmingen i redusert mitokondriell membranforstyrrelse, frigjøring av cytokrom c og aktivering av nedstrøms kaspaser. TUDCA reduserte cytotoksisitet i nevroner gjennom lignende mekanismer, så vel som mitokondrielle veier som er uavhengige av permeabilitetsovergangen. TUDCA forhindret striatal degenerasjon og forbedret lokomotoriske og kognitive mangler i in vivo 3-nitropropionsyre (3-NP) rottemodellen av HD. Intracellulære inneslutninger ble betydelig redusert, og de TUDCA-behandlede musene viste forbedrede bevegelses- og sensorimotoriske evner.

I tillegg har de antiapoptotiske og cytobeskyttende effektene av TUDCA blitt testet i modeller for akutt hjerneslag. Muligheten for at TUDCA utøver en antiapoptotisk virkning ved å forbedre mitokondriell funksjon reiser spørsmålet om andre nevrologiske lidelser, inkludert Friedreichs ataksi, amyotrofisk lateral sklerose, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom, kan ha nytte av administrering av TUDCA. Dette stoffet er en kandidat nevrobeskyttende middel for en rekke kroniske nevrodegenerative tilstander.