Effekt og tolerabilitet af Tauroursodeoxycholsyre i amyotrofisk lateral sklerose (TUDCA-ALS)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) eller motorneuronsygdom (MND) er en hurtigt fremadskridende, dødelig neurodegenerativ tilstand karakteriseret ved tab af øvre og nedre motoriske neuroner i hjernen og rygmarven. Begreberne ALS og MND bruges ofte i flæng til at dække de forskellige kliniske syndromer, som omfatter øvre og nedre motorneuronlidelse, progressiv bulbar parese og pseudo-polyneuritisk form.

Degeneration af lavere motoriske neuroner (LMN) i de forreste horn i rygmarven og hjernestammen fører til progressiv muskelatrofi og til sidst til døden inden for få år på grund af respiratorisk insufficiens. I løbet af sygdomsforløbet forårsager involvering af tunge- og svælgmuskler synkebesvær med markant savlen, behov for parenteral eller enteral ernæring og endelig gastrostomi. Denervering af larynxmuskler forårsager taletab. Kramper og fascikulation opstår typisk fra de tidlige faser af sygdommen. Degeneration af øvre motoriske neuroner (UMN) i hjernebarken forårsager dysfunktioner i pyramidekanalen, herunder clonus, Babinski-tegn, hypertoni og tab af fingerfærdighed, som yderligere begrænser patienternes daglige aktiviteter.

Forekomsten af ​​ALS varierer fra 0,2 til 2,5 tilfælde pr. 100.000 om året, selvom estimater varierer mellem landene, hvilket sandsynligvis afspejler en kombination af tilgængelighed af medicinske tjenester, diagnostisk nøjagtighed og demografiske karakteristika for området. Øget levetid og forbedringer i standarder for behandling og pleje vil også resultere i en øget forekomst af ALS. Globalt set er den samlede rate cirka 2 pr. 100.000. Dens udbredelse er cirka 7 ud af 100.000. I Italien er den rapporterede forekomst af ALS 2,2 tilfælde/100.000/år.

Der er i øjeblikket ingen kur mod ALS. På trods af de første positive resultater i prækliniske og tidlige kliniske undersøgelser, viste store kliniske forsøg med alle midler undtagen riluzol ikke en klinisk meningsfuld terapeutisk effekt hos patienter med ALS. Riluzol i en dosis på 100 mg/dag viste en signifikant forskel med hensyn til overlevelse (6,4 %; gevinst på 3 måneder) og bremsede forringelse af muskelstyrke.

Primær involvering af apoptotiske mekanismer har vigtige implikationer i udvælgelsen af ​​lægemiddelkandidater til terapi ved ALS. Nylige prækliniske undersøgelser har vist, at TUCA er udstyret med antioxidant-, antiapoptotiske og neurobeskyttende aktiviteter. Især TUDCA kan krydse blod-hjerne-barrieren og har vist sig at udøve en signifikant terapeutisk effekt i en model af HS-mus.

Tauroursodeoxycholsyre (TUDCA) er en hydrofil galdesyre, der normalt produceres endogent hos mennesker i meget lave niveauer. TUDCA syntetiseres i leveren ved konjugering af taurin til ursodeoxycholsyre (UDCA), som almindeligvis anvendes som galdesyreerstatningsterapi til behandling af visse kolestatiske syndromer.

Den vigtigste farmakologiske aktivitet af TUDCA består i dets evne til at øge galdens kolesterolopløseliggørende aktivitet og dermed transformere "litogen" galde til "ikke-litogen" eller "litholytisk" galde.

TUDCA hæmmer mitokondrie-associeret apoptose via mange veje: 1) det hæmmer den mitokondrielle permeabilitetsovergang (MPT) og cytokrom C-frigivelsen, 2) det hæmmer mitokondriel membrandepolarisering, og 3) det antagoniserer Bax-translokation fra mitokondriel permeabilitet og aktivering af caspatpasocytes og caspatpasocytes. hjerne. TUDCA kan også lette oxidativt stress. Studierelevant TUDCA-farmakologi består i dets antioxidant-, antiapoptotiske og neurobeskyttende aktiviteter, som er dokumenteret i prækliniske undersøgelser.

Nylige rapporter har vist, at hydrofile galdesyrer, såsom UDCA og TUDCA, kan forhindre hepatisk cytotoksicitet gennem flere mekanismer. For eksempel forhindrer TUDCA produktionen af ​​reaktive oxygenarter og fungerer dermed som en antioxidant. Derudover dæmper TUDCA mitokondrie insufficiens og toksicitet og forhindrer apoptose, delvist ved at hæmme Bax-translokation fra cytosol til mitokondrierne. I hepatocytter resulterer denne hæmning i reduceret mitokondriel membranforstyrrelse, frigivelse af cytochrom c og aktivering af nedstrøms caspaser. TUDCA reducerede cytotoksicitet i neuroner gennem lignende mekanismer, såvel som mitokondrielle veje, der er uafhængige af permeabilitetsovergangen. TUDCA forhindrede striatal degeneration og forbedrede lokomotoriske og kognitive underskud i in vivo 3-nitropropionsyre (3-NP) rottemodellen af ​​HD. Intracellulære indeslutninger blev signifikant reduceret, og de TUDCA-behandlede mus viste forbedrede lokomotoriske og sansemotoriske evner.

Derudover er de antiapoptotiske og cytobeskyttende virkninger af TUDCA blevet testet i modeller for akut slagtilfælde. Muligheden for, at TUDCA udøver en antiapoptotisk virkning ved at forbedre mitokondriel funktion rejser spørgsmålet om, hvorvidt andre neurologiske lidelser, herunder Friedreichs ataksi, amyotrofisk lateral sklerose, Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom, kan drage fordel af administrationen af ​​TUDCA. Dette lægemiddel er et kandidat neurobeskyttende middel til en række kroniske neurodegenerative tilstande.