Effekt och tolerabilitet av Tauroursodeoxicholsyra vid amyotrofisk lateralskleros (TUDCA-ALS)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS), eller motorneuronsjukdom (MND), är ett snabbt progressivt, dödligt neurodegenerativt tillstånd som kännetecknas av förlust av övre och nedre motorneuroner i hjärnan och ryggmärgen. Termerna ALS och MND används ofta omväxlande för att täcka de olika kliniska syndromen, som inkluderar övre och nedre motorneuronstörning, progressiv bulbar pares och pseudopolyneuritisk form.

Degeneration av nedre motorneuroner (LMN) i de främre hornen av ryggmärgen och hjärnstammen leder till progressiv muskelatrofi och slutligen till döden inom några år på grund av andningsinsufficiens. Under sjukdomsförloppet orsakar inblandning av tunga och svalgmuskler sväljningsförsämring med markant dregling, behov av parenteral eller enteral matning och slutligen gastrostomi. Denervering av larynxmuskler orsakar talförlust. Kramper och fascikulation uppstår vanligtvis från de tidiga faserna av sjukdomen. Degeneration av övre motorneuroner (UMN) i hjärnbarken orsakar dysfunktioner i pyramidkanalen inklusive klonus, Babinski-tecken, hypertoni och förlust av fingerfärdighet som ytterligare begränsar patienternas dagliga aktiviteter.

Förekomsten av ALS varierar från 0,2 till 2,5 fall per 100 000 per år, även om uppskattningar varierar mellan länder, vilket sannolikt återspeglar en kombination av tillgång till medicinska tjänster, diagnostisk noggrannhet och demografiska särdrag i området. Ökad förväntad livslängd och förbättringar av standarder för behandling och vård kommer också att resultera i en ökad förekomst av ALS. Globalt sett är den totala andelen cirka 2 per 100 000. Dess prevalens är ungefär 7 per 100 000. I Italien är den rapporterade incidensen av ALS 2,2 fall/100 000/år.

Det finns för närvarande inget botemedel mot ALS. Trots initiala positiva resultat i prekliniska och tidiga kliniska studier, kunde storskaliga kliniska prövningar med alla medel utom riluzol inte påvisa en kliniskt betydelsefull terapeutisk effekt hos patienter med ALS. Riluzol vid dosen 100 mg/dag visade en signifikant skillnad på överlevnad (6,4 %; ökning med 3 månader) och bromsade försämring av muskelstyrka.

Primär involvering av apoptotiska mekanismer har viktiga implikationer vid val av läkemedelskandidater för terapi vid ALS. Nyligen genomförda prekliniska studier har visat att TUCA är utrustad med antioxidant, antiapoptotiska och neuroprotektiva aktiviteter. I synnerhet kan TUDCA passera blod-hjärnbarriären och har visat sig utöva en signifikant terapeutisk effekt i en modell av HD-möss.

Tauroursodeoxycholsyra (TUDCA) är en hydrofil gallsyra som normalt produceras endogent hos människor i mycket låga nivåer. TUDCA syntetiseras i levern genom konjugering av taurin till ursodeoxicholsyra (UDCA), som vanligtvis används som en gallsyraersättningsterapi för behandling av vissa kolestatiska syndrom.

Den huvudsakliga farmakologiska aktiviteten hos TUDCA består i dess förmåga att öka den kolesterolsolubiliserande aktiviteten hos gallan, och därmed omvandla "litogen" galla till "icke-litogen" eller "litolytisk" galla.

TUDCA hämmar mitokondriell associerad apoptos via många vägar: 1) det hämmar den mitokondriella permeabilitetsövergången (MPT) och cytokrom C-frisättning, 2) det hämmar mitokondriell membrandepolarisering och 3) det motverkar Bax-translokation från mitokondriella permeabilitetsövergången och aktivering av caspatpasocytes och caspatpasocytes. hjärna. TUDCA kan också lindra oxidativ stress. Studierelevant TUDCA-farmakologi består av dess antioxidant-, antiapoptotiska och neuroprotektiva aktiviteter som bevisats i prekliniska studier.

Nya rapporter har visat att hydrofila gallsyror, såsom UDCA och TUDCA, kan förhindra levercytotoxicitet genom flera mekanismer. TUDCA förhindrar till exempel produktionen av reaktiva syreämnen och fungerar därmed som en antioxidant. Dessutom mildrar TUDCA mitokondriell insufficiens och toxicitet och förhindrar apoptos, delvis genom att hämma Bax-translokation från cytosol till mitokondrierna. I hepatocyter resulterar denna hämning i minskad mitokondriell membranstörning, frisättning av cytokrom c och aktivering av nedströms kaspaser. TUDCA minskade cytotoxicitet i neuroner genom liknande mekanismer, såväl som mitokondriella vägar som är oberoende av permeabilitetsövergången. TUDCA förhindrade striatal degeneration och förbättrade rörelse- och kognitiva brister i in vivo 3-nitropropionsyra (3-NP) råttmodell av HD. Intracellulära inneslutningar reducerades signifikant och de TUDCA-behandlade mössen visade förbättrade rörelse- och sensomotoriska förmågor.

Dessutom har de antiapoptotiska och cytoprotektiva effekterna av TUDCA testats i modeller för akut stroke. Möjligheten att TUDCA utövar en antiapoptotisk verkan genom att förbättra mitokondriell funktion väcker frågan om andra neurologiska störningar, inklusive Friedreichs ataxi, amyotrofisk lateralskleros, Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom, kan dra nytta av administrering av TUDCA. Detta läkemedel är ett kandidat neuroprotektivt medel för en mängd olika kroniska neurodegenerativa tillstånd.