Eficácia e tolerabilidade do ácido tauroursodesoxicólico na esclerose lateral amiotrófica (TUDCA-ALS)

A esclerose lateral amiotrófica (ALS), ou doença do neurônio motor (MND), é uma condição neurodegenerativa fatal rapidamente progressiva, caracterizada pela perda de neurônios motores superiores e inferiores no cérebro e na medula espinhal. Os termos ALS e MND são frequentemente usados ​​de forma intercambiável para cobrir as diferentes síndromes clínicas, que incluem distúrbio do neurônio motor superior e inferior, paralisia bulbar progressiva e forma pseudo-polineurítica.

A degeneração dos neurônios motores inferiores (LMN) nos cornos anteriores da medula espinhal e do tronco cerebral leva à atrofia muscular progressiva e, eventualmente, à morte em poucos anos devido à insuficiência respiratória. Durante o curso da doença, o envolvimento da musculatura da língua e da faringe causa comprometimento da deglutição com sialorréia acentuada, necessidade de alimentação parenteral ou enteral e, finalmente, gastrostomia. A denervação dos músculos laríngeos causa perda da fala. Cãibras e fasciculações ocorrem tipicamente nas fases iniciais da doença. A degeneração dos neurônios motores superiores (UMN) no córtex cerebral causa disfunções do trato piramidal, incluindo clônus, sinal de Babinski, hipertonia e perda de destreza que limitam ainda mais as atividades diárias dos pacientes.

A incidência de ELA varia de 0,2 a 2,5 casos por 100.000 por ano, embora as estimativas variem entre os países, provavelmente refletindo uma combinação de disponibilidade de serviços médicos, precisão diagnóstica e características demográficas da área. O aumento da expectativa de vida e as melhorias nos padrões de tratamento e cuidados também resultarão em um aumento da incidência de ELA. Globalmente, a taxa geral é de aproximadamente 2 por 100.000. Sua prevalência é de aproximadamente 7 por 100.000. Na Itália, a incidência relatada de ELA é de 2,2 casos/100.000/ano.

Atualmente não há cura para a ELA. Apesar dos resultados positivos iniciais em estudos pré-clínicos e clínicos iniciais, ensaios clínicos em larga escala com todos os agentes, exceto o riluzol, falharam em demonstrar um efeito terapêutico clinicamente significativo em pacientes com ELA. O riluzol na dose de 100 mg/dia apresentou diferença significativa na sobrevida (6,4%; ganho de 3 meses) e retardou a deterioração da força muscular.

O envolvimento primário dos mecanismos apoptóticos tem implicações importantes na seleção de candidatos a medicamentos para terapia na ELA. Estudos pré-clínicos recentes demonstraram que o TUCA é dotado de atividades antioxidantes, antiapoptóticas e neuroprotetoras. Em particular, TUDCA pode atravessar a barreira hematoencefálica e demonstrou exercer um efeito terapêutico significativo em um modelo de camundongos HD.

O ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) é um ácido biliar hidrofílico que normalmente é produzido endogenamente em humanos em níveis muito baixos. TUDCA é sintetizado no fígado pela conjugação de taurina com ácido ursodesoxicólico (UDCA), que é comumente usado como terapia de reposição de ácidos biliares para o tratamento de certas síndromes colestáticas.

A principal atividade farmacológica do TUDCA consiste na sua capacidade de aumentar a atividade solubilizadora do colesterol da bile, transformando assim a bile "litogênica" em bile "não litogênica" ou "litolítica".

O TUDCA inibe a apoptose associada à mitocôndria através de várias vias: 1) inibe a transição da permeabilidade mitocondrial (MPT) e a liberação do citocromo C, 2) inibe a despolarização da membrana mitocondrial e 3) antagoniza a translocação de Bax da mitocôndria e a ativação da caspase nos hepatócitos e cérebro. O TUDCA também pode aliviar o estresse oxidativo. A farmacologia relevante do TUDCA consiste em suas atividades antioxidante, antiapoptótica e neuroprotetora evidenciadas em estudos pré-clínicos.

Relatórios recentes mostraram que ácidos biliares hidrofílicos, como UDCA e TUDCA, podem prevenir a citotoxicidade hepática através de vários mecanismos. Por exemplo, o TUDCA impede a produção de espécies reativas de oxigênio e, portanto, atua como um antioxidante. Além disso, o TUDCA atenua a insuficiência e toxicidade mitocondrial e previne a apoptose, em parte, inibindo a translocação de Bax do citosol para a mitocôndria. Nos hepatócitos, essa inibição resulta em redução da perturbação da membrana mitocondrial, liberação de citocromo c e ativação de caspases a jusante. TUDCA reduziu a citotoxicidade em neurônios através de mecanismos semelhantes, bem como em vias mitocondriais que são independentes da transição de permeabilidade. O TUDCA preveniu a degeneração estriatal e melhorou os déficits locomotores e cognitivos no modelo in vivo de DH em ratos com ácido 3-nitropropiônico (3-NP). As inclusões intracelulares foram significativamente reduzidas e os camundongos tratados com TUDCA mostraram habilidades locomotoras e sensório-motoras aprimoradas.

Além disso, os efeitos antiapoptóticos e citoprotetores do TUDCA foram testados em modelos de AVC agudo. A possibilidade de TUDCA exercer uma ação antiapoptótica melhorando a função mitocondrial levanta a questão de saber se outros distúrbios neurológicos, incluindo ataxia de Friedreich, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson e doença de Alzheimer, podem se beneficiar da administração de TUDCA. Esta droga é um agente neuroprotetor candidato para uma variedade de condições neurodegenerativas crônicas.