Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tauroursodeoxycholsäure bei Amyotropher Lateralsklerose (TUDCA-ALS)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Motoneuronerkrankung (MND) ist eine schnell fortschreitende, tödliche neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust der oberen und unteren Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Die Begriffe ALS und MND werden häufig synonym verwendet, um die verschiedenen klinischen Syndrome abzudecken, zu denen Störungen der oberen und unteren Motoneuronen, progressive bulbäre Lähmung und pseudo-polyneurische Form gehören.

Die Degeneration der unteren Motoneuronen (LMN) in den Vorderhörnern des Rückenmarks und des Hirnstamms führt zu fortschreitender Muskelatrophie und schließlich innerhalb weniger Jahre zum Tod durch respiratorische Insuffizienz. Im weiteren Krankheitsverlauf führt die Beteiligung der Zungen- und Rachenmuskulatur zu Schluckstörungen mit ausgeprägtem Sabbern, Notwendigkeit einer parenteralen oder enteralen Ernährung und schließlich Gastrostomie. Die Denervation der Kehlkopfmuskulatur führt zu Sprachverlust. Krämpfe und Faszikulationen treten typischerweise in den frühen Phasen der Krankheit auf. Die Degeneration der oberen Motoneuronen (UMN) in der Hirnrinde verursacht Funktionsstörungen der Pyramidenbahn, einschließlich Klonus, Babinski-Zeichen, Hypertonie und Verlust der Geschicklichkeit, die die täglichen Aktivitäten der Patienten weiter einschränken.

Die Inzidenz von ALS variiert zwischen 0,2 und 2,5 Fällen pro 100.000 pro Jahr, obwohl die Schätzungen von Land zu Land unterschiedlich sind und wahrscheinlich eine Kombination aus Verfügbarkeit medizinischer Dienste, diagnostischer Genauigkeit und demografischen Merkmalen des Gebiets widerspiegeln. Die steigende Lebenserwartung und Verbesserungen der Behandlungs- und Pflegestandards werden ebenfalls zu einer erhöhten Inzidenz von ALS führen. Weltweit beträgt die Gesamtrate etwa 2 pro 100.000. Die Prävalenz beträgt etwa 7 pro 100.000. In Italien beträgt die gemeldete Inzidenz von ALS 2,2 Fälle/100.000/Jahr.

Derzeit gibt es keine Heilung für ALS. Trotz anfänglich positiver Ergebnisse in präklinischen und frühen klinischen Studien konnten groß angelegte klinische Studien mit allen Wirkstoffen außer Riluzol keine klinisch bedeutsame therapeutische Wirkung bei Patienten mit ALS nachweisen. Riluzol in einer Dosis von 100 mg/Tag zeigte einen signifikanten Unterschied beim Überleben (6,4 %; Gewinn von 3 Monaten) und verlangsamte den Abbau der Muskelkraft.

Die primäre Beteiligung apoptotischer Mechanismen hat wichtige Implikationen bei der Auswahl von Arzneimittelkandidaten für die Therapie bei ALS. Kürzlich durchgeführte präklinische Studien haben gezeigt, dass TUCA mit antioxidativen, antiapoptotischen und neuroprotektiven Aktivitäten ausgestattet ist. Insbesondere kann TUDCA die Blut-Hirn-Schranke überwinden und es wurde gezeigt, dass es eine signifikante therapeutische Wirkung in einem Modell von Huntington-Mäusen ausübt.

Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA) ist eine hydrophile Gallensäure, die normalerweise im Menschen in sehr geringen Mengen endogen produziert wird. TUDCA wird in der Leber durch Konjugation von Taurin an Ursodeoxycholsäure (UDCA) synthetisiert, die üblicherweise als Gallensäureersatztherapie zur Behandlung bestimmter cholestatischer Syndrome verwendet wird.

Die hauptsächliche pharmakologische Aktivität von TUDCA besteht in seiner Fähigkeit, die cholesterinlösende Aktivität der Galle zu erhöhen und so "lithogene" Galle in "nicht-lithogene" oder "litholytische" Galle umzuwandeln.

TUDCA hemmt die mitochondriale Apoptose über viele Wege: 1) es hemmt den mitochondrialen Permeabilitätsübergang (MPT) und die Freisetzung von Cytochrom C, 2) es hemmt die mitochondriale Membrandepolarisation und 3) es antagonisiert die Bax-Translokation aus den Mitochondrien und die Caspase-Aktivierung in Hepatozyten und Gehirn. TUDCA kann auch oxidativen Stress lindern. Die studienrelevante TUDCA-Pharmakologie besteht in seinen antioxidativen, antiapoptotischen und neuroprotektiven Aktivitäten, die in präklinischen Studien nachgewiesen wurden.

Jüngste Berichte haben gezeigt, dass hydrophile Gallensäuren, wie UDCA und TUDCA, hepatische Zytotoxizität durch mehrere Mechanismen verhindern können. Beispielsweise verhindert TUDCA die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und wirkt somit als Antioxidans. Darüber hinaus mildert TUDCA die mitochondriale Insuffizienz und Toxizität und verhindert die Apoptose teilweise durch Hemmung der Bax-Translokation vom Cytosol zu den Mitochondrien. In Hepatozyten führt diese Hemmung zu einer verringerten Mitochondrienmembranstörung, Freisetzung von Cytochrom c und Aktivierung nachgeschalteter Caspasen. TUDCA reduzierte die Zytotoxizität in Neuronen durch ähnliche Mechanismen sowie durch mitochondriale Signalwege, die unabhängig vom Permeabilitätsübergang sind. TUDCA verhinderte eine striatale Degeneration und verbesserte lokomotorische und kognitive Defizite im In-vivo-3-Nitropropionsäure (3-NP)-Rattenmodell der HD. Intrazelluläre Einschlüsse wurden signifikant reduziert und die mit TUDCA behandelten Mäuse zeigten verbesserte lokomotorische und sensomotorische Fähigkeiten.

Darüber hinaus wurden die antiapoptotischen und zytoprotektiven Wirkungen von TUDCA in Modellen für akuten Schlaganfall getestet. Die Möglichkeit, dass TUDCA durch Verbesserung der mitochondrialen Funktion eine antiapoptotische Wirkung ausübt, wirft die Frage auf, ob andere neurologische Störungen, einschließlich Friedreich-Ataxie, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit, von der Verabreichung von TUDCA profitieren können. Dieses Medikament ist ein Kandidat für ein neuroprotektives Mittel für eine Vielzahl von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen.