筋萎縮性側索硬化症におけるタウロウルソデオキシコール酸の有効性と忍容性 (TUDCA-ALS)

筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、または運動ニューロン疾患 (MND) は、急速に進行する致命的な神経変性疾患であり、脳と脊髄の上部および下部運動ニューロンの喪失を特徴としています。 ALS と MND という用語は、上位および下位の運動ニューロン障害、進行性球麻痺、および偽性多神経炎型を含むさまざまな臨床症候群をカバーするために、しばしば同じ意味で使用されます。

脊髄および脳幹の前角における下位運動ニューロン (LMN) の変性は、進行性の筋萎縮を引き起こし、最終的には呼吸不全により数年以内に死亡します。 病気の経過中に、舌と咽頭の筋肉の関与により、顕著なよだれを伴う嚥下障害、非経口または経腸栄養の必要性、そして最終的に胃瘻の形成が引き起こされます。 喉頭の筋肉の除神経は、言語の損失を引き起こします。 けいれんおよび線維束性収縮は、通常、疾患の初期段階から発生します。 大脳皮質の上位運動ニューロン (UMN) の変性は、クローヌス、バビンスキー徴候、筋緊張亢進、器用さの喪失などの錐体路機能障害を引き起こし、患者の日常活動をさらに制限します。

ALS の発生率は、年間 100,000 人あたり 0.2 から 2.5 のケースで異なりますが、推定値は国によって異なり、医療サービスの利用可能性、診断の精度、地域の人口統計学的特徴の組み合わせを反映している可能性があります。 平均余命が延び、治療とケアの水準が向上すると、ALS の発生率も増加します。 世界的に、全体的な割合は 10 万人あたり約 2 人です。 その有病率は 10 万人あたり約 7 人です。 イタリアでは、報告されている ALS の発生率は 2.2 症例/100,000/年です。

現在、ALS の治療法はありません。 前臨床および初期の臨床研究で最初の肯定的な結果が得られたにもかかわらず、リルゾールを除くすべての薬剤を使用した大規模な臨床試験では、ALS 患者における臨床的に意味のある治療効果を示すことができませんでした。 100 mg/日の用量のリルゾールは、生存率 (6.4%; 3 か月の増加) に有意差を示し、筋力の低下を遅らせました。

アポトーシス メカニズムの主な関与は、ALS の治療薬候補の選択に重要な意味を持ちます。 最近の前臨床研究では、TUCA には抗酸化作用、抗アポトーシス作用、および神経保護作用があることが実証されています。 特に、TUDCA は血液脳関門を通過することができ、HD マウスのモデルで有意な治療効果を発揮することが示されています。

Tauroursodeoxycholic 酸 (TUDCA) は親水性の胆汁酸であり、通常は人間の体内で非常に低レベルで内因的に生成されます。 TUDCA は、特定の胆汁うっ滞症候群の治療のための胆汁酸補充療法として一般的に使用されるウルソデオキシコール酸 (UDCA) へのタウリンの抱合によって肝臓で合成されます。

TUDCAの主な薬理学的活性は、胆汁のコレステロール可溶化活性を増加させる能力にあり、したがって、「石形成」胆汁を「非石形成」または「石分解」胆汁に変換します。

TUDCA は、多くの経路を介してミトコンドリア関連アポトーシスを阻害します。1) ミトコンドリアの透過性遷移 (MPT) とシトクロム C の放出を阻害し、2) ミトコンドリア膜の脱分極を阻害し、3) ミトコンドリアからの Bax 転座と肝細胞のカスパーゼ活性化に拮抗し、脳。 TUDCA は酸化ストレスを緩和する可能性もあります。関連する TUDCA 薬理学の研究は、前臨床研究で証明された抗酸化作用、抗アポトーシス作用、および神経保護作用で構成されています。

最近の報告では、UDCA や TUDCA などの親水性の胆汁酸が、いくつかのメカニズムを通じて肝細胞毒性を防ぐことができることが示されています。 たとえば、TUDCA は活性酸素種の生成を防ぎ、抗酸化物質として機能します。 さらに、TUDCA はミトコンドリアの機能不全と毒性を軽減し、細胞質ゾルからミトコンドリアへの Bax 転座を部分的に阻害することによって、アポトーシスを防ぎます。 肝細胞では、この阻害により、ミトコンドリア膜の摂動が減少し、シトクロム c が放出され、下流のカスパーゼが活性化されます。 TUDCA は、透過性遷移とは独立したミトコンドリア経路と同様のメカニズムを通じて、ニューロンの細胞毒性を低下させました。 TUDCA は、HD の in vivo 3-ニトロプロピオン酸 (3-NP) ラットモデルにおいて、線条体変性を防ぎ、自発運動および認知障害を改善しました。 細胞内封入体は大幅に減少し、TUDCA 処理マウスは自発運動能力と感覚運動能力の改善を示しました。

さらに、TUDCA の抗アポトーシスおよび細胞保護効果は、急性脳卒中のモデルでテストされています。 TUDCAがミトコンドリア機能を改善することによって抗アポトーシス作用を発揮する可能性は、フリードライヒ運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を含む他の神経障害がTUDCAの投与によって利益を得ることができるかどうかという問題を提起します. この薬は、さまざまな慢性神経変性状態に対する神経保護剤の候補です。