Účinnost a snášenlivost kyseliny tauroursodeoxycholové u amyotrofické laterální sklerózy (TUDCA-ALS)

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) nebo onemocnění motorických neuronů (MND) je rychle progresivní, fatální neurodegenerativní stav charakterizovaný ztrátou horních a dolních motorických neuronů v mozku a míše. Termíny ALS a MND se často používají zaměnitelně pro pokrytí různých klinických syndromů, které zahrnují poruchu horního a dolního motorického neuronu, progresivní bulbární obrnu a pseudopolyneuritickou formu.

Degenerace nižších motorických neuronů (LMN) v předních rozích míchy a mozkovém kmeni vede k progresivní svalové atrofii a nakonec ke smrti během několika let v důsledku respirační insuficience. Postižení svalů jazyka a hltanu v průběhu onemocnění způsobuje poruchu polykání s výrazným sliněním, nutností parenterální nebo enterální výživy a nakonec gastrostomii. Denervace laryngeálních svalů způsobuje ztrátu řeči. Křeče a fascikulace se typicky objevují od raných fází onemocnění. Degenerace horních motorických neuronů (UMN) v mozkové kůře způsobuje dysfunkce pyramidového traktu včetně klonu, Babinského znamení, hypertonie a ztráty obratnosti, které dále omezují každodenní aktivity pacientů.

Incidence ALS se pohybuje od 0,2 do 2,5 případů na 100 000 za rok, i když se odhady mezi zeměmi liší, což pravděpodobně odráží kombinaci dostupnosti lékařských služeb, diagnostické přesnosti a demografických charakteristik oblasti. Zvyšující se průměrná délka života a zlepšování standardů léčby a péče také povede ke zvýšenému výskytu ALS. Celosvětově je celková míra přibližně 2 na 100 000. Jeho prevalence je přibližně 7 na 100 000. V Itálii je hlášená incidence ALS 2,2 případů/100 000/rok.

V současné době neexistuje žádný lék na ALS. Navzdory počátečním pozitivním výsledkům v preklinických a časných klinických studiích neprokázaly rozsáhlé klinické studie se všemi látkami kromě riluzolu klinicky významný terapeutický účinek u pacientů s ALS. Riluzol v dávce 100 mg/den vykázal významný rozdíl v přežití (6,4 %; zisk 3 měsíce) a zpomalil zhoršování svalové síly.

Primární zapojení apoptotických mechanismů má důležité důsledky při výběru lékových kandidátů pro terapii ALS. Nedávné preklinické studie prokázaly, že TUCA má antioxidační, antiapoptotické a neuroprotektivní aktivity. Konkrétně TUDCA může překročit hematoencefalickou bariéru a ukázalo se, že má významný terapeutický účinek na modelu HD myší.

Kyselina tauroursodeoxycholová (TUDCA) je hydrofilní žlučová kyselina, která je normálně produkována endogenně u lidí ve velmi nízkých hladinách. TUDCA se syntetizuje v játrech konjugací taurinu na kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA), která se běžně používá jako substituční terapie žlučových kyselin při léčbě určitých cholestatických syndromů.

Hlavní farmakologická aktivita TUDCA spočívá v její schopnosti zvyšovat solubilizační aktivitu cholesterolu ve žluči, a tak přeměňovat „litogenní“ žluč na „nelitogenní“ nebo „litolytickou“ žluč.

TUDCA inhibuje apoptózu spojenou s mitochondriemi mnoha cestami: 1) inhibuje přechod mitochondriální permeability (MPT) a uvolňování cytochromu C, 2) inhibuje depolarizaci mitochondriální membrány a 3) antagonizuje Baxovu translokaci z mitochondrií a aktivaci kaspáz v hepatocytech a mozek. TUDCA může také zmírňovat oxidační stres. Studie relevantní farmakologie TUDCA spočívá v jejích antioxidačních, antiapoptotických a neuroprotektivních aktivitách, které byly prokázány v preklinických studiích.

Nedávné zprávy ukázaly, že hydrofilní žlučové kyseliny, jako je UDCA a TUDCA, mohou zabránit jaterní cytotoxicitě několika mechanismy. TUDCA například zabraňuje produkci reaktivních forem kyslíku a působí tak jako antioxidant. Kromě toho TUDCA zmírňuje mitochondriální insuficienci a toxicitu a částečně zabraňuje apoptóze inhibicí translokace Bax z cytosolu do mitochondrií. V hepatocytech tato inhibice vede ke snížené perturbaci mitochondriální membrány, uvolňování cytochromu c a aktivaci downstream kaspáz. TUDCA snížila cytotoxicitu v neuronech prostřednictvím podobných mechanismů, stejně jako mitochondriálních drah, které jsou nezávislé na přechodu permeability. TUDCA zabránila striatální degeneraci a zlepšila lokomotorické a kognitivní deficity v in vivo krysím modelu HD s kyselinou 3-nitropropionovou (3-NP). Intracelulární inkluze byly významně sníženy a myši léčené TUDCA vykazovaly zlepšené lokomotorické a senzomotorické schopnosti.

Kromě toho byly antiapoptotické a cytoprotektivní účinky TUDCA testovány na modelech akutní mrtvice. Možnost, že TUDCA vykazuje antiapoptotický účinek zlepšením mitochondriální funkce, vyvolává otázku, zda jiné neurologické poruchy, včetně Friedreichovy ataxie, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby, mohou mít prospěch z podávání TUDCA. Toto léčivo je kandidátním neuroprotektivním činidlem pro různé chronické neurodegenerativní stavy.