A tauroursodeoxikólsav hatékonysága és tolerálhatósága amiotrófiás laterális szklerózisban (TUDCA-ALS)

Az amiotróf laterális szklerózis (ALS) vagy motoros neuron betegség (MND) egy gyorsan progresszív, halálos kimenetelű neurodegeneratív állapot, amelyet az agy és a gerincvelő felső és alsó motoros neuronjainak elvesztése jellemez. Az ALS és az MND kifejezéseket gyakran felcserélhetően használják a különböző klinikai szindrómák lefedésére, amelyek magukban foglalják a felső és alsó motoros neuronok rendellenességeit, a progresszív bulbaris paresist és a pszeudo-polyneuritikus formát.

Az alsó motoros neuronok (LMN) degenerációja a gerincvelő és az agytörzs elülső szarvában progresszív izomsorvadáshoz és végül néhány éven belüli halálhoz vezet a légzési elégtelenség következtében. A betegség lefolyása során a nyelv és a garat izomzatának érintettsége nyelési zavart okoz, kifejezett nyáladzással, parenterális vagy enterális táplálás szükségességével, végül gastrostomiával. A gégeizmok denervációja a beszéd elvesztését okozza. A görcsök és a fasciculatió jellemzően a betegség korai szakaszában jelentkeznek. A felső motoros neuronok (UMN) degenerációja az agykéregben a piramis traktus diszfunkcióit okozza, beleértve a klónust, a Babinski-jelet, a hypertoniát és a kézügyesség elvesztését, amelyek tovább korlátozzák a betegek napi tevékenységét.

Az ALS előfordulási gyakorisága 0,2-2,5 eset/100 000 évente, bár a becslések országonként eltérőek, valószínűleg az orvosi szolgáltatások elérhetőségének, a diagnosztikai pontosságnak és a terület demográfiai jellemzőinek kombinációját tükrözik. A várható élettartam növekedése, valamint a kezelés és gondozás színvonalának javulása az ALS előfordulásának növekedését is eredményezi. Globálisan az általános arány körülbelül 2/100 000. Prevalenciája körülbelül 7/100 000. Olaszországban az ALS bejelentett előfordulási gyakorisága 2,2 eset/100 000/év.

Jelenleg nincs gyógymód az ALS-re. A preklinikai és korai klinikai vizsgálatok kezdeti pozitív eredményei ellenére a riluzol kivételével az összes szerrel végzett nagyszabású klinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag jelentős terápiás hatást ALS-ben szenvedő betegeknél. A 100 mg/nap dózisú riluzol szignifikáns különbséget mutatott a túlélésben (6,4%; 3 hónapos növekedés), és lassította az izomerő romlását.

Az apoptotikus mechanizmusok elsődleges szerepvállalása fontos következményekkel jár az ALS terápiájára alkalmas gyógyszerjelöltek kiválasztásában. A legújabb preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a TUCA antioxidáns, antiapoptotikus és neuroprotektív hatással rendelkezik. Különösen a TUDCA képes átjutni a vér-agy gáton, és kimutatták, hogy jelentős terápiás hatást fejt ki HD egerek modelljében.

A tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) egy hidrofil epesav, amely általában nagyon alacsony szinten termelődik endogén emberben. A TUDCA a májban szintetizálódik a taurin ursodeoxycholic savval (UDCA) való konjugálásával, amelyet általában epesavpótló terápiaként használnak bizonyos kolesztatikus szindrómák kezelésére.

A TUDCA fő farmakológiai hatása abban rejlik, hogy képes növelni az epe koleszterin-szolubilizáló aktivitását, ezáltal a „litogén” epét „nem litogén” vagy „litolitikus” epévé alakítja.

A TUDCA számos úton gátolja a mitokondriális apoptózist: 1) gátolja a mitokondriális permeabilitás átmenetet (MPT) és a citokróm C felszabadulását, 2) gátolja a mitokondriális membrán depolarizációját, és 3) antagonizálja a Bax transzlokációt a mitokondriumokból és a kaszpáz aktivációt és a hepatocyták agy. A TUDCA az oxidatív stresszt is enyhítheti. A tanulmány releváns TUDCA farmakológiája antioxidáns, antiapoptotikus és neuroprotektív hatásából áll, amelyet preklinikai vizsgálatok igazoltak.

A legújabb jelentések kimutatták, hogy a hidrofil epesavak, mint például az UDCA és a TUDCA, számos mechanizmuson keresztül képesek megakadályozni a máj citotoxicitását. Például a TUDCA megakadályozza a reaktív oxigénfajták képződését, és így antioxidánsként működik. Ezenkívül a TUDCA csökkenti a mitokondriális elégtelenséget és toxicitást, és részben megakadályozza az apoptózist azáltal, hogy gátolja a Bax citoszolból a mitokondriumokba történő transzlokációját. A hepatocitákban ez a gátlás csökkenti a mitokondriális membrán perturbációját, a citokróm c felszabadulását és a downstream kaszpázok aktiválódását. A TUDCA hasonló mechanizmusok révén csökkentette a citotoxicitást a neuronokban, valamint a permeabilitási átmenettől független mitokondriális útvonalakon keresztül. A TUDCA megakadályozta a striatális degenerációt, és enyhítette a mozgásszervi és kognitív hiányosságokat a HD in vivo 3-nitropropionsav (3-NP) patkánymodelljében. Az intracelluláris zárványok szignifikánsan csökkentek, és a TUDCA-val kezelt egerek jobb mozgási és szenzomotoros képességeket mutattak.

Ezenkívül a TUDCA antiapoptotikus és citoprotektív hatásait akut stroke modellekben tesztelték. Az a lehetőség, hogy a TUDCA antiapoptotikus hatást fejt ki a mitokondriális funkció javítása révén, felveti azt a kérdést, hogy más neurológiai rendellenességek, köztük a Friedreich-ataxia, az amiotrófiás laterális szklerózis, a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór, hasznosak-e a TUDCA adagolásával. Ez a gyógyszer jelölt neuroprotektív szer számos krónikus neurodegeneratív állapot esetén.