Werkzaamheid en verdraagbaarheid van tauroursodeoxycholzuur bij amyotrofische laterale sclerose (TUDCA-ALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS), of motorneuronziekte (MND), is een snel progressieve, fatale neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door verlies van bovenste en onderste motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg. De termen ALS en MND worden vaak door elkaar gebruikt om de verschillende klinische syndromen te dekken, waaronder stoornissen van de bovenste en onderste motorneuronen, progressieve bulbaire verlamming en pseudo-polyneuritische vorm.

Degeneratie van lagere motorneuronen (LMN) in de voorhoorns van het ruggenmerg en de hersenstam leidt tot progressieve spieratrofie en uiteindelijk tot de dood binnen enkele jaren als gevolg van ademhalingsinsufficiëntie. In de loop van de ziekte veroorzaakt de betrokkenheid van de tong- en keelholtespieren slikstoornissen met duidelijk kwijlen, behoefte aan parenterale of enterale voeding en tenslotte gastrostomie. Denervatie van larynxspieren veroorzaakt spraakverlies. Krampen en fasciculatie treden meestal op in de vroege stadia van de ziekte. Degeneratie van bovenste motorneuronen (UMN) in de hersenschors veroorzaakt disfuncties van het piramidale kanaal, waaronder clonus, het teken van Babinski, hypertonie en verlies van behendigheid die de dagelijkse activiteiten van patiënten verder beperken.

De incidentie van ALS varieert van 0,2 tot 2,5 gevallen per 100.000 per jaar, hoewel schattingen per land verschillen, waarschijnlijk als gevolg van een combinatie van beschikbaarheid van medische diensten, diagnostische nauwkeurigheid en demografische kenmerken van het gebied. Een stijgende levensverwachting en verbeteringen in behandelings- en zorgstandaarden zullen ook resulteren in een verhoogde incidentie van ALS. Wereldwijd is het totale percentage ongeveer 2 per 100.000. De prevalentie is ongeveer 7 per 100.000. In Italië is de gerapporteerde incidentie van ALS 2,2 gevallen/100.000/jaar.

Er is momenteel geen remedie voor ALS. Ondanks aanvankelijke positieve resultaten in preklinische en vroege klinische studies, konden grootschalige klinische studies met alle middelen behalve riluzol geen klinisch betekenisvol therapeutisch effect aantonen bij patiënten met ALS. Riluzol in een dosering van 100 mg/dag toonde een significant verschil in overleving (6,4%; winst van 3 maanden) en vertraagde de achteruitgang van de spierkracht.

Primaire betrokkenheid van apoptotische mechanismen heeft belangrijke implicaties bij het selecteren van kandidaat-geneesmiddelen voor therapie bij ALS. Recente preklinische studies hebben aangetoond dat TUCA antioxiderende, anti-apoptotische en neuroprotectieve activiteiten heeft. TUDCA kan met name de bloed-hersenbarrière passeren en er is aangetoond dat het een significant therapeutisch effect heeft in een model van ZvH-muizen.

Tauroursodeoxycholzuur (TUDCA) is een hydrofiel galzuur dat normaal gesproken endogeen wordt geproduceerd bij mensen in zeer lage concentraties. TUDCA wordt in de lever gesynthetiseerd door conjugatie van taurine aan ursodeoxycholzuur (UDCA), dat gewoonlijk wordt gebruikt als galzuurvervangingstherapie voor de behandeling van bepaalde cholestatische syndromen.

De belangrijkste farmacologische activiteit van TUDCA bestaat uit zijn vermogen om de cholesteroloplossende activiteit van gal te verhogen, waardoor "lithogene" gal wordt omgezet in "niet-lithogene" of "litholytische" gal.

TUDCA remt mitochondriaal-geassocieerde apoptose via vele routes: 1) het remt de mitochondriale permeabiliteitstransitie (MPT) en cytochroom C-afgifte, 2) het remt mitochondriale membraandepolarisatie, en 3) het antagoneert Bax-translocatie van de mitochondriën en caspase-activering in hepatocyten en brein. TUDCA kan ook oxidatieve stress verlichten. Studierelevante TUDCA-farmacologie bestaat uit zijn antioxiderende, anti-apoptotische en neuroprotectieve activiteiten die zijn aangetoond in preklinische studies.

Recente rapporten hebben aangetoond dat hydrofiele galzuren, zoals UDCA en TUDCA, levercytotoxiciteit via verschillende mechanismen kunnen voorkomen. TUDCA voorkomt bijvoorbeeld de productie van reactieve zuurstofsoorten en werkt zo als een antioxidant. Bovendien vermindert TUDCA mitochondriale insufficiëntie en toxiciteit, en voorkomt het apoptose, gedeeltelijk door Bax-translocatie van cytosol naar de mitochondriën te remmen. In hepatocyten resulteert deze remming in verminderde mitochondriale membraanverstoring, afgifte van cytochroom c en activering van stroomafwaartse caspases. TUDCA verminderde cytotoxiciteit in neuronen door vergelijkbare mechanismen, evenals mitochondriale routes die onafhankelijk zijn van de permeabiliteitsovergang. TUDCA voorkwam striatale degeneratie en verbeterde locomotorische en cognitieve stoornissen in het in vivo 3-nitropropionzuur (3-NP) rattenmodel van de ZvH. Intracellulaire insluitsels waren aanzienlijk verminderd en de met TUDCA behandelde muizen vertoonden verbeterde locomotorische en sensomotorische vermogens.

Bovendien zijn de antiapoptotische en cytoprotectieve effecten van TUDCA getest in modellen van acute beroerte. De mogelijkheid dat TUDCA een anti-apoptotische werking uitoefent door de mitochondriale functie te verbeteren, doet de vraag rijzen of andere neurologische aandoeningen, waaronder de ataxie van Friedreich, amyotrofische laterale sclerose, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer, baat kunnen hebben bij de toediening van TUDCA. Dit medicijn is een kandidaat-neuroprotectief middel voor een verscheidenheid aan chronische neurodegeneratieve aandoeningen.