Skuteczność i tolerancja kwasu tauroursodeoksycholowego w stwardnieniu zanikowym bocznym (TUDCA-ALS)

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) lub choroba neuronu ruchowego (MND) to szybko postępująca, śmiertelna choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się utratą górnych i dolnych neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Terminy ALS i MND są często używane zamiennie, aby objąć różne zespoły kliniczne, które obejmują zaburzenie górnego i dolnego neuronu ruchowego, postępujące porażenie opuszkowe i postać rzekomo-wielonerwicową.

Zwyrodnienie dolnych neuronów ruchowych (LMN) w rogach przednich rdzenia kręgowego i pnia mózgu prowadzi do postępującego zaniku mięśni i ostatecznie do śmierci w ciągu kilku lat z powodu niewydolności oddechowej. W przebiegu choroby zajęcie mięśni języka i gardła powoduje upośledzenie połykania z wyraźnym ślinieniem, konieczność żywienia pozajelitowego lub dojelitowego, aw końcu gastrostomię. Odnerwienie mięśni krtani powoduje utratę mowy. Skurcze i drętwienie pęczków zwykle występują we wczesnych fazach choroby. Degeneracja górnych neuronów ruchowych (UMN) w korze mózgowej powoduje dysfunkcje układu piramidowego, w tym klonus, objaw Babińskiego, hipertonię i utratę sprawności manualnej, które dodatkowo ograniczają codzienne czynności pacjentów.

Częstość występowania ALS waha się od 0,2 do 2,5 przypadków na 100 000 rocznie, chociaż szacunki różnią się w zależności od kraju, prawdopodobnie odzwierciedlając połączenie dostępności usług medycznych, dokładności diagnostycznej i cech demograficznych obszaru. Wydłużenie średniej długości życia i poprawa standardów leczenia i opieki spowoduje również wzrost częstości występowania ALS. Na całym świecie ogólny wskaźnik wynosi około 2 na 100 000. Jego częstość występowania wynosi około 7 na 100 000. We Włoszech zgłoszona częstość występowania ALS wynosi 2,2 przypadków/100 000/rok.

Obecnie nie ma lekarstwa na ALS. Pomimo początkowych pozytywnych wyników w badaniach przedklinicznych i wczesnych badaniach klinicznych, badania kliniczne na dużą skalę z użyciem wszystkich środków z wyjątkiem riluzolu nie wykazały klinicznie znaczącego efektu terapeutycznego u pacjentów z ALS. Riluzol w dawce 100 mg/dobę wykazywał istotną różnicę w przeżywalności (6,4%; przyrost o 3 miesiące) i spowolnienie pogarszania się siły mięśniowej.

Pierwotne zaangażowanie mechanizmów apoptotycznych ma ważne implikacje w wyborze kandydatów na leki do terapii w ALS. Ostatnie badania przedkliniczne wykazały, że TUCA ma działanie przeciwutleniające, antyapoptotyczne i neuroprotekcyjne. W szczególności TUDCA może przekraczać barierę krew-mózg i wykazano, że wywiera znaczący efekt terapeutyczny na modelu myszy HD.

Kwas tauroursodeoksycholowy (TUDCA) jest hydrofilowym kwasem żółciowym, który normalnie jest wytwarzany endogennie u ludzi na bardzo niskim poziomie. TUDCA jest syntetyzowany w wątrobie przez sprzęganie tauryny z kwasem ursodeoksycholowym (UDCA), który jest powszechnie stosowany jako terapia zastępcza kwasów żółciowych w leczeniu niektórych zespołów cholestatycznych.

Główne działanie farmakologiczne TUDCA polega na jej zdolności do zwiększania aktywności solubilizującej cholesterol, przekształcając w ten sposób żółć „litogenną” w żółć „nielitogenną” lub „litolityczną”.

TUDCA hamuje apoptozę związaną z mitochondriami na wiele sposobów: 1) hamuje przemianę przepuszczalności mitochondriów (MPT) i uwalnianie cytochromu C, 2) hamuje depolaryzację błony mitochondrialnej oraz 3) antagonizuje translokację Bax z mitochondriów i aktywację kaspazy w hepatocytach i mózg. TUDCA może również łagodzić stres oksydacyjny. Farmakologia TUDCA związana z badaniem polega na jej działaniach przeciwutleniających, antyapoptotycznych i neuroprotekcyjnych, co udowodniono w badaniach przedklinicznych.

Ostatnie doniesienia wykazały, że hydrofilowe kwasy żółciowe, takie jak UDCA i TUDCA, mogą zapobiegać cytotoksyczności wątrobowej poprzez kilka mechanizmów. Na przykład TUDCA zapobiega wytwarzaniu reaktywnych form tlenu, a tym samym działa jako przeciwutleniacz. Dodatkowo TUDCA łagodzi niewydolność i toksyczność mitochondriów oraz częściowo zapobiega apoptozie poprzez hamowanie translokacji Bax z cytozolu do mitochondriów. W hepatocytach to hamowanie powoduje zmniejszenie zaburzeń błony mitochondrialnej, uwolnienie cytochromu c i aktywację dalszych kaspaz. Projekt TUDCA zmniejszył cytotoksyczność w neuronach dzięki podobnym mechanizmom, a także szlakom mitochondrialnym, które są niezależne od przejścia przepuszczalności. TUDCA zapobiegł degeneracji prążkowia i złagodził deficyty ruchowe i poznawcze w szczurzym modelu HD z kwasem 3-nitropropionowym (3-NP) in vivo. Inkluzje wewnątrzkomórkowe zostały znacznie zmniejszone, a myszy leczone TUDCA wykazywały lepsze zdolności lokomotoryczne i czuciowo-ruchowe.

Ponadto działanie przeciwapoptotyczne i cytoprotekcyjne TUDCA przetestowano na modelach ostrego udaru mózgu. Możliwość, że TUDCA wywiera działanie antyapoptotyczne poprzez poprawę funkcji mitochondriów, rodzi pytanie, czy inne zaburzenia neurologiczne, w tym ataksja Friedreicha, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Parkinsona i choroba Alzheimera, mogą odnieść korzyści z podawania TUDCA. Ten lek jest kandydatem na środek neuroprotekcyjny w różnych przewlekłych stanach neurodegeneracyjnych.