Efficacia e tollerabilità dell'acido tauroursodesossicolico nella sclerosi laterale amiotrofica (TUDCA-ALS)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), o malattia del motoneurone (MND), è una condizione neurodegenerativa fatale e rapidamente progressiva caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni superiori e inferiori nel cervello e nel midollo spinale. I termini SLA e MND sono spesso usati in modo intercambiabile per coprire le diverse sindromi cliniche, che includono il disturbo del motoneurone superiore e inferiore, la paralisi bulbare progressiva e la forma pseudopolineuritica.

La degenerazione dei motoneuroni inferiori (LMN) nelle corna anteriori del midollo spinale e del tronco encefalico porta all'atrofia muscolare progressiva e infine alla morte entro pochi anni per insufficienza respiratoria. Durante il decorso della malattia, l'interessamento dei muscoli della lingua e della faringe causa compromissione della deglutizione con marcata scialorrea, necessità di alimentazione parenterale o enterale e infine gastrostomia. La denervazione dei muscoli laringei provoca la perdita della parola. I crampi e la fascicolazione si verificano tipicamente dalle prime fasi della malattia. La degenerazione dei motoneuroni superiori (UMN) nella corteccia cerebrale provoca disfunzioni del tratto piramidale tra cui clono, segno di Babinski, ipertonia e perdita di destrezza che limitano ulteriormente le attività quotidiane dei pazienti.

L'incidenza della SLA varia da 0,2 a 2,5 casi ogni 100.000 abitanti all'anno, anche se le stime variano da paese a paese, riflettendo probabilmente una combinazione di disponibilità di servizi medici, accuratezza diagnostica e caratteristiche demografiche dell'area. Anche l'aumento dell'aspettativa di vita e il miglioramento degli standard di trattamento e assistenza comporteranno un aumento dell'incidenza della SLA. A livello globale, il tasso complessivo è di circa 2 su 100.000. La sua prevalenza è di circa 7 su 100.000. In Italia, l'incidenza riportata di SLA è di 2,2 casi/100.000/anno.

Attualmente non esiste una cura per la SLA. Nonostante i risultati iniziali positivi negli studi preclinici e nei primi studi clinici, gli studi clinici su larga scala con tutti gli agenti tranne il riluzolo non sono riusciti a dimostrare un effetto terapeutico clinicamente significativo nei pazienti con SLA. Il riluzolo alla dose di 100 mg/die ha mostrato una differenza significativa sulla sopravvivenza (6,4%; guadagno di 3 mesi) e ha rallentato il deterioramento della forza muscolare.

Il coinvolgimento primario dei meccanismi apoptotici ha importanti implicazioni nella selezione dei farmaci candidati per la terapia nella SLA. Recenti studi preclinici hanno dimostrato che TUCA è dotato di attività antiossidanti, antiapoptotiche e neuroprotettive. In particolare, TUDCA può attraversare la barriera emato-encefalica e ha dimostrato di esercitare un significativo effetto terapeutico in un modello di topi HD.

L'acido tauroursodesossicolico (TUDCA) è un acido biliare idrofilo che viene normalmente prodotto endogenamente nell'uomo a livelli molto bassi. TUDCA è sintetizzato nel fegato mediante coniugazione della taurina all'acido ursodesossicolico (UDCA), che è comunemente usato come terapia sostitutiva degli acidi biliari per il trattamento di alcune sindromi colestatiche.

La principale attività farmacologica del TUDCA consiste nella sua capacità di aumentare l'attività solubilizzante del colesterolo della bile, trasformando così la bile "litogenica" in bile "non litogenica" o "litolitica".

TUDCA inibisce l'apoptosi associata ai mitocondri attraverso molti percorsi: 1) inibisce la transizione della permeabilità mitocondriale (MPT) e il rilascio del citocromo C, 2) inibisce la depolarizzazione della membrana mitocondriale e 3) antagonizza la traslocazione di Bax dai mitocondri e l'attivazione della caspasi negli epatociti e cervello. TUDCA può anche alleviare lo stress ossidativo. Studio rilevante La farmacologia di TUDCA consiste nelle sue attività antiossidanti, antiapoptotiche e neuroprotettive evidenziate in studi preclinici.

Rapporti recenti hanno dimostrato che gli acidi biliari idrofili, come UDCA e TUDCA, possono prevenire la citotossicità epatica attraverso diversi meccanismi. Ad esempio, TUDCA impedisce la produzione di specie reattive dell'ossigeno e agisce quindi come antiossidante. Inoltre, TUDCA mitiga l'insufficienza e la tossicità mitocondriale e previene l'apoptosi, in parte, inibendo la traslocazione di Bax dal citosol ai mitocondri. Negli epatociti, questa inibizione si traduce in una ridotta perturbazione della membrana mitocondriale, rilascio di citocromo c e attivazione delle caspasi a valle. TUDCA ha ridotto la citotossicità nei neuroni attraverso meccanismi simili, nonché percorsi mitocondriali indipendenti dalla transizione di permeabilità. TUDCA ha prevenuto la degenerazione striatale e ha migliorato i deficit locomotori e cognitivi nel modello di ratto con acido 3-nitropropionico (3-NP) in vivo di HD. Le inclusioni intracellulari sono state significativamente ridotte e i topi trattati con TUDCA hanno mostrato migliori capacità locomotorie e sensomotorie.

Inoltre, gli effetti antiapoptotici e citoprotettivi di TUDCA sono stati testati in modelli di ictus acuto. La possibilità che TUDCA eserciti un'azione antiapoptotica migliorando la funzione mitocondriale solleva la questione se altri disturbi neurologici, tra cui l'atassia di Friedreich, la sclerosi laterale amiotrofica, il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer, possano beneficiare della somministrazione di TUDCA. Questo farmaco è un candidato agente neuroprotettivo per una varietà di condizioni neurodegenerative croniche.