大剂量氟康唑治疗 HIV 感染者的隐球菌性脑膜炎
大剂量氟康唑治疗艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的 I/II 期剂量探索研究
研究概览
详细说明
CM 是全世界艾滋病最常见的中枢神经系统 (CNS) 并发症，占许多发展中国家艾滋病死亡人数的三分之一。 目前对 CM 的治疗缺乏有效性和可及性，特别是在资源有限的环境中。 使用基于两性霉素 B 脱氧胆酸盐 (ampho B) 的方案的常规疗法需要维持静脉通路 (IV) 并监测和治疗任何相关并发症。 获得 ampho B 的价格也可能使成功治疗望而却步。 累积起来，使用 ampho B 的疗程既不具有成本效益，也不具有管理效率，使患者要么得不到治疗，要么仅接受低剂量氟康唑方案治疗不充分。
氟康唑应用广泛，价格低廉，可以口服，在广泛的剂量范围内具有已证明的安全性，并且已证明对引起 CM 的真菌新型隐球菌具有活性。 所有这些因素使氟康唑成为广泛人群的潜在治疗选择。 然而，按照目前的推荐剂量，氟康唑预计仅能在 34% 至 42% 的患者中取得成功。 该比率低于将氟康唑与其他治疗（包括氟胞嘧啶或 ampho B）联合使用的方案。
本研究的目的是评估大剂量氟康唑在长达 10 周的 CM 治疗中是否安全有效。 该研究还收集了有关使用 ampho B 治疗 CM 的信息（单独使用或与另一种药物（氟胞嘧啶或氟康唑）一起使用）。
对于这项研究，168 名患有 CM 的 HIV 感染者参与了为期 24 周的研究。 本研究分 2 个阶段进行，每个阶段最多包含 4 个步骤。 参与者只能参与研究的一个阶段。 第一阶段测量参与者氟康唑的最大耐受剂量 (MTD)。 第 2 阶段包括剂量验证和安全监测。
在第 1 阶段，参与者被随机分配接受仅氟康唑或基于 ampho B 的方案（根据当地护理标准，单独使用 ampho B 或 ampho B 联合 5-氟胞嘧啶或氟康唑的方案）。测试了三个剂量的氟康唑，发现 MTD 为 2000 mg/天。 在第 1 阶段测试的两种较高剂量的氟康唑（1600 毫克/天和 2000 毫克/天剂量）在研究的第 2 阶段进一步测试。
参加第 2 阶段的参与者被随机分配接受仅氟康唑治疗（在第 1 阶段发现安全的 2 种剂量（1600 毫克/天或 2000 毫克/天）中的一种）或基于 ampho B 的方案。
在第 1 步随机化后，第 1 阶段和第 2 阶段的参与者最多可以参加三个额外的步骤。 在第 2 步中，被随机分配接受基于 ampho B 的方案且对该方案不耐受（经历过治疗限制性毒性 [TLT]）的参与者接受氟康唑（每天 400-800 毫克）。 在第 1 步或第 2 步中接受研究提供的氟康唑的参与者如果脑脊液 (CSF) 培养呈阴性，则可以参加第 3 步。 第 3 步的参与者在第 10 周之前接受氟康唑（每天 400 毫克）。 在第 10 周，所有参与者都被纳入第 4 步，并接受每日剂量为 200 毫克的氟康唑，直至研究结束（第 24 周）。 开始接受 ampho B 治疗的两个阶段的参与者每天静脉注射 ampho B，持续长达 2 周。
在进入研究之前，潜在参与者参加了一次筛查访问，他们通过腰椎穿刺收集了脑脊液。 还进行了 HIV 检测、临床评估以及健康和病史问卷调查。 参与者在那次就诊时进行了血液采集、心电图 (ECG) 和妊娠试验（如果适用）。 一旦被接受进入研究，参与者再次回答有关他们的健康和用药史的问题；进行了完整的体检、采血、HIV检测、神经系统检查、腰椎穿刺和心电图检查；并且可能已经进行了妊娠试验（如果适用）。
研究访视发生在第 1 周（第 1、4 和 7 天）、第 2、4、6、8、10 和 24 周，并且可能因个体原因进行额外访视。 总研究持续时间为 24 周。 从所有参与者收集血浆、尿液、血清和 CSF 样本并储存以备将来使用。
关于有效性人群与安全人群的注意事项：进入研究后，参与者通过检测通过腰椎穿刺收集的 CSF 来确认他们的 CM 诊断。 进入研究后最多可能需要 2 周才能确认。 由于 CM 的死亡率高，参与者在 CM 诊断确认之前接受了治疗。 进入后的 12 名参与者报告了非确认性基线结果，使他们不符合资格。 另有 2 名参与者被发现不符合研究条件，但在被发现不符合条件之前死亡（其中一名参与者的基线结果未经证实，另一名参与者服用了不允许的药物）所有参与者 (n=168) 都包含在安全人群中。 在进入研究后不符合条件的参与者被排除在疗效人群之外（n=16）。 疗效人群有 154 名参与者。 结果将指定是否使用功效人群而不是安全人群。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Kampala、乌干达
- Joint Clinical Research Centre (JCRC)/Kampala Clinical Research Site
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Gauteng
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Johannesburg、Gauteng、南非、2092
- Wits Helen Joseph Hospital CRS (Wits HJH CRS)
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KwaZulu-Natal
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Durban、KwaZulu-Natal、南非、4013
- Durban International Clinical Research Site CRS
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Maharashtra
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Pune、Maharashtra、印度、411001
- Byramjee Jeejeebhoy Medical College (BJMC) CRS
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Chiang Mai、泰国、50200
- Chiang Mai University HIV Treatment (CMU HIV Treatment) CRS
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Harare、津巴布韦
- Parirenyatwa CRS
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Lima、秘鲁、32
- San Miguel CRS
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California
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Los Angeles、California、美国、90033-1079
- University of Southern California CRS
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Eldoret、肯尼亚、30100
- Moi University Clinical Research Center (MUCRC) CRS
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Rift Valley
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Kericho、Rift Valley、肯尼亚、20200
- Kenya Medical Research Institute/Walter Reed Project Clinical Research Center (KEMRI/WRP) CRS
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准 - 第 1 步
- CM 通过阳性 CSF 隐球菌培养物、阳性 CSF 印度墨水制剂或阳性 CSF 隐球菌抗原乳胶凝集试验在入境前 7 天内记录。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。
- 在进入研究前 72 小时内或计划在进入研究时进行的用于定量隐球菌培养的 CSF 收集
- 在进入研究之前的任何时间通过任何许可的快速 HIV 检测或 HIV 酶或化学发光免疫测定 (E/CIA) 检测试剂盒记录的 HIV-1 感染，并通过许可的蛋白质印迹或第二抗体在进入研究后或之后 10 天内确认通过初始快速 HIV 和/或 E/CIA、HIV-1 抗原或血浆 HIV-1 RNA 病毒载量以外的方法进行检测。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。
- 能够服用口服药物。 注意：允许通过鼻胃管给予氟康唑片剂。
- 对于有 HIV 共病并发症（包括机会性感染）的患者，合理确定现场调查员将能够进行 CSF 取样并管理预期的研究药物毒性。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。
- 对于具有生育潜力的女性参与者（定义为达到月经初潮的女孩或至少连续 24 个月未绝经后的女性 [即，在前 24 个月内有过月经，或未接受手术绝育，对于例如，子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管切开术]) 必须在进入研究前 2 天内获得阴性血清或尿液妊娠试验结果
- 所有参与者必须同意不参与受孕过程（例如，积极尝试怀孕或受孕、捐精、体外受精）。
- 如果参与可能导致怀孕的性活动，女性研究参与者必须同意在性活动期间同时使用两种避孕方式（列在方案中），男性研究参与者必须同意在此类性活动期间使用避孕套。 这一要求在研究参与者接受研究治疗期间以及停用氟康唑后 6 周内持续存在。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。
- 不具有生育潜力的研究参与者（定义为绝经后至少连续 24 个月的女性、接受手术绝育术 [例如，子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管切除术] 的女性，或有无精子症记录的男性）无需使用避孕药具即可获得资格。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。
- 愿意并有能力遵守剂量计划和强制性程序
- 进入研究前 3 天内测量或计算的肌酐清除率为 50 mL/min 或更多。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。
- 进入研究前 3 天内的以下实验室值：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和碱性磷酸酶小于或等于正常上限 (ULN) 的 5 倍；总胆红素小于或等于 ULN 的 2.5 倍；中性粒细胞绝对计数 (ANC) 等于或大于 750/mm^3；血小板计数等于或大于 50,000/mm^3；血红蛋白等于或大于 7.0 g/dL
- 参与者或法定监护人/代表给予知情同意的能力和意愿
- 在现场至少可以使用基于 ampho B 的标准护理方案 2 周
排除标准 - 第 1 步
- 根据现场调查员和初级保健提供者（如果有）的意见，预计存活时间为 2 周或更短
- 对于有 HIV 共病并发症的患者，现场研究者认为，由于共病并发症或用于治疗它的药物，在判断对研究治疗的反应时存在预期困难
- 哺乳
- 既往 CM 发作，如患者指示或患者医疗记录中所述
- 在指定时间段内使用某些药物。 有关此标准的更多信息，请参阅研究方案。
- 对于目前正在服用奈韦拉平的候选人，如果他们被随机分配到高剂量氟康唑治疗组，则无法在进入研究时或通过研究进入时停用奈韦拉平并将其替换为没有氟康唑药物相互作用的药物。 有关此标准的更多信息，请参阅研究方案。
- 已知对氟康唑或其他咪唑或三唑化合物或对 ampho B 或标准护理 ampho B 方案的其他成分过敏、敏感或不耐受
- 现场调查员认为有临床意义的心脏病史，包括局部缺血、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭或心律失常的症状
- 进入研究前 7 天内 QTc 间期大于 450 毫秒的心电图。 有关此标准的更多信息，请参阅研究方案。
- 中枢神经系统疾病史（不包括情绪障碍）或研究者认为会干扰疗效评估（例如，进行脑脊液取样的能力）的并发中枢神经系统疾病史，例如淋巴瘤、神经囊尾蚴病或弓形虫病
- 未经 A5225/HiFLAC 核心团队事先批准，在进入研究前 30 天内接受研究性药物治疗
- 现场调查员认为会危及研究参与者安全或使该人无法遵守研究计划的药物或酒精使用、依赖或其他情况
纳入标准 - 第 2 步
- 在步骤 1 中随机化至基于 ampho B 的方案
- 在步骤 1 中收到至少一剂基于 ampho B 的方案
- 如 A5225/HiFLAC 操作手册 (MOPS) 第 5 节所述，过早停用 ampho B 以应对任何治疗限制性毒性的发生
排除标准 - 第 2 步
- 第 1 步中氟康唑单药治疗的收据
- 收到 8.4 mg/kg 或更多的 ampho B
- 在步骤 1 的第 17 天或之后
纳入标准 - 第 3 步
- 对于目前正在接受研究提供的氟康唑且不打算停止研究治疗（下文所述除外）的第 1 步参与者，第 6 周或之前（第 35-49 天）获得的样本经过 2 周孵育后 CSF 培养呈阴性)
- 对于目前正在接受基于 ampho B 的方案或替代治疗的第 1 步参与者，完成大约 2 周的治疗。 有关此标准的更多信息，请参阅研究方案。
- 对于目前正在接受研究提供的氟康唑且不打算停止研究治疗的第 2 步参与者，在第 6 周（第 35-49 天）或之前获得的样本经过 2 周孵育后 CSF 培养呈阴性。
排除标准 - 第 3 步
- 第 10 周（第 77 天）后第 1 步或第 2 步中的研究治疗
- 目前停止研究治疗
纳入标准 - 第 4 步
-在第 10 周（第 63-77 天）进行研究治疗，没有计划停止研究治疗
排除标准 - 第 4 步
- 目前停止研究治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段，氟康唑 1200 毫克
参与者在第 1 阶段接受氟康唑 1200 毫克诱导剂量
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第 1 步：[对于随机分配至氟康唑的参与者]口服氟康唑每日治疗的诱导剂量（根据体重调整）。 第 2 步：[仅针对随机分配至 Ampho B 的参与者] 如果参与者对 Ampho B 不耐受，则参与者过渡到每天口服 400-800 毫克剂量的氟康唑。 第 3 步：如果参与者在第 10 周之前培养呈阴性，则参与者过渡到巩固治疗，剂量为每天口服 400 毫克。 第 4 步：在第 10 周，参与者过渡到每天口服 200 毫克剂量的维持治疗。
其他名称：
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实验性的：第一阶段，氟康唑 1600 毫克
参与者在第 1 阶段接受氟康唑 1600 毫克诱导剂量
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第 1 步：[对于随机分配至氟康唑的参与者]口服氟康唑每日治疗的诱导剂量（根据体重调整）。 第 2 步：[仅针对随机分配至 Ampho B 的参与者] 如果参与者对 Ampho B 不耐受，则参与者过渡到每天口服 400-800 毫克剂量的氟康唑。 第 3 步：如果参与者在第 10 周之前培养呈阴性，则参与者过渡到巩固治疗，剂量为每天口服 400 毫克。 第 4 步：在第 10 周，参与者过渡到每天口服 200 毫克剂量的维持治疗。
其他名称：
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实验性的：第一阶段，氟康唑 2000 毫克
参与者在第 1 阶段接受氟康唑 2000 毫克诱导剂量
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第 1 步：[对于随机分配至氟康唑的参与者]口服氟康唑每日治疗的诱导剂量（根据体重调整）。 第 2 步：[仅针对随机分配至 Ampho B 的参与者] 如果参与者对 Ampho B 不耐受，则参与者过渡到每天口服 400-800 毫克剂量的氟康唑。 第 3 步：如果参与者在第 10 周之前培养呈阴性，则参与者过渡到巩固治疗，剂量为每天口服 400 毫克。 第 4 步：在第 10 周，参与者过渡到每天口服 200 毫克剂量的维持治疗。
其他名称：
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有源比较器：第一阶段，Ampho B
参与者接受两性霉素 B，然后在第 1 阶段接受氟康唑
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第 1 步：[对于随机分配至氟康唑的参与者]口服氟康唑每日治疗的诱导剂量（根据体重调整）。 第 2 步：[仅针对随机分配至 Ampho B 的参与者] 如果参与者对 Ampho B 不耐受，则参与者过渡到每天口服 400-800 毫克剂量的氟康唑。 第 3 步：如果参与者在第 10 周之前培养呈阴性，则参与者过渡到巩固治疗，剂量为每天口服 400 毫克。 第 4 步：在第 10 周，参与者过渡到每天口服 200 毫克剂量的维持治疗。
其他名称：
第 1 步：[对于随机分配到 Ampho B 的参与者] Ampho B 以 0.7 至 1.0 mg/kg 的剂量静脉注射约 2 周，具体取决于参与者的体重
其他名称：
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实验性的：第 2 阶段，氟康唑 1600 毫克
参与者在第 2 阶段接受氟康唑 1600 毫克诱导剂量
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第 1 步：[对于随机分配至氟康唑的参与者]口服氟康唑每日治疗的诱导剂量（根据体重调整）。 第 2 步：[仅针对随机分配至 Ampho B 的参与者] 如果参与者对 Ampho B 不耐受，则参与者过渡到每天口服 400-800 毫克剂量的氟康唑。 第 3 步：如果参与者在第 10 周之前培养呈阴性，则参与者过渡到巩固治疗，剂量为每天口服 400 毫克。 第 4 步：在第 10 周，参与者过渡到每天口服 200 毫克剂量的维持治疗。
其他名称：
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实验性的：第 2 阶段，氟康唑 2000 毫克
参与者在第 2 阶段接受氟康唑 2000 毫克诱导剂量
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第 1 步：[对于随机分配至氟康唑的参与者]口服氟康唑每日治疗的诱导剂量（根据体重调整）。 第 2 步：[仅针对随机分配至 Ampho B 的参与者] 如果参与者对 Ampho B 不耐受，则参与者过渡到每天口服 400-800 毫克剂量的氟康唑。 第 3 步：如果参与者在第 10 周之前培养呈阴性，则参与者过渡到巩固治疗，剂量为每天口服 400 毫克。 第 4 步：在第 10 周，参与者过渡到每天口服 200 毫克剂量的维持治疗。
其他名称：
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有源比较器：第 2 阶段，Ampho B
参与者接受两性霉素 B，然后在第 2 阶段接受氟康唑
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第 1 步：[对于随机分配至氟康唑的参与者]口服氟康唑每日治疗的诱导剂量（根据体重调整）。 第 2 步：[仅针对随机分配至 Ampho B 的参与者] 如果参与者对 Ampho B 不耐受，则参与者过渡到每天口服 400-800 毫克剂量的氟康唑。 第 3 步：如果参与者在第 10 周之前培养呈阴性，则参与者过渡到巩固治疗，剂量为每天口服 400 毫克。 第 4 步：在第 10 周，参与者过渡到每天口服 200 毫克剂量的维持治疗。
其他名称：
第 1 步：[对于随机分配到 Ampho B 的参与者] Ampho B 以 0.7 至 1.0 mg/kg 的剂量静脉注射约 2 周，具体取决于参与者的体重
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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停止研究提供的高剂量氟康唑或 Ampho B 的参与者人数
大体时间：从研究开始到第 10 周测量
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在第 10 周或之前停用研究提供的高剂量氟康唑 在第 2 周或之前停用研究提供的 ampho B 停药包括因任何原因停药，包括症状进展、死亡等。 |
从研究开始到第 10 周测量
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分类定量培养结果
大体时间：入学时、第 2 周和第 10 周
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CM 阴性（没有隐球菌生长）、转换治疗后 CM 阴性（从氟康唑换成 Ampho B 或从氟康唑换成 Ampho B，后来变为 CM 阴性）、CM 阳性、死亡、失访的参与者人数。
注：CM阳性表示隐球菌持续生长。
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入学时、第 2 周和第 10 周
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Log10 定量 CSF 培养结果的变化
大体时间：入学和第 2 周
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定量 CSF（脑脊液）培养物的变化。 注意：在阴性培养后不再抽取 CSF 标本。 因此，本分析仅考虑第 2 周的 CSF 培养物。 |
入学和第 2 周
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Kaplan Meier (KM) 参与者死亡率的比例
大体时间：从研究开始到第 24 周测量
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Kaplan Meier 死于研究的参与者比例，置信区间为 90%。
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从研究开始到第 24 周测量
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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神经检查结果
大体时间：在研究开始、第 2 周和第 10 周时测量
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来自格拉斯哥昏迷评分的结果，该评分提供对定义刺激反应的意识水平受损的评估。
最低分 0 分，最高分 15 分（无精神障碍）。
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在研究开始、第 2 周和第 10 周时测量
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功能状态评估结果
大体时间：在入组前 6 周、研究开始时、第 10 周和第 24 周测量
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工作状态和能力的功能性评估。 由 2 项措施组成：1) 参与者是否具有全职工作状态 2) 参与者是否具有工作的功能能力。 入学前 6 周的测量值称为“基线”。 |
在入组前 6 周、研究开始时、第 10 周和第 24 周测量
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住院时间
大体时间：从研究开始到第 10 周测量
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从进入安全人群开始的天数中的首次住院持续时间。
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从研究开始到第 10 周测量
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入院人数
大体时间：从研究开始到第 24 周测量
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参与者入院的次数计数。
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从研究开始到第 24 周测量
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有症状进展的参与者人数
大体时间：从研究开始到第 24 周测量
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症状进展定义为：
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从研究开始到第 24 周测量
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CNS IRIS 参与者人数
大体时间：从研究开始到第 24 周测量
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被诊断患有中枢神经系统免疫重建炎症综合征 (IRIS) 的参与者人数
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从研究开始到第 24 周测量
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发生 3 级和 4 级不良事件的参与者人数
大体时间：从研究开始到第 24 周测量
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发生 3 级（严重）和 4 级（危及生命）体征和症状事件（根据 FSTRF 附录 29 定义） 发生 3 级（严重）和 4 级（危及生命）实验室事件（根据 FSTRF 附录 76 定义） 参见 DAIDS AE 分级表 V1.0 |
从研究开始到第 24 周测量
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Umesh G. Lalloo, MD, FRCP、Nelson R. Mandela School of Medicine
- 学习椅：Robert A. Larsen, MD、USC School of Medicine
出版物和有用的链接
一般刊物
- Bicanic T, Meintjes G, Rebe K, Williams A, Loyse A, Wood R, Hayes M, Jaffar S, Harrison T. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-associated cryptococcal meningitis: a prospective study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Jun 1;51(2):130-4. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181a56f2e.
- Pappalardo MC, Szeszs MW, Martins MA, Baceti LB, Bonfietti LX, Purisco SU, Baez AA, Melhem MS. Susceptibility of clinical isolates of Cryptococcus neoformans to amphotericin B using time-kill methodology. Diagn Microbiol Infect Dis. 2009 Jun;64(2):146-51. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2009.02.007. Epub 2009 Apr 2.
- Seddon J, Mangeya N, Miller RF, Corbett EL, Ferrand RA. Recurrence of cryptococcal meningitis in HIV-infected patients following immune reconstitution. Int J STD AIDS. 2009 Apr;20(4):274-5. doi: 10.1258/ijsa.2008.008312.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- A5225 (HiFLAC)
- 10149 (注册表标识符：DAIDS-ES)
- ACTG A5225
- HiFLAC
- A5225/HiFLAC
- A5225
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