Vysoké dávky flukonazolu pro léčbu kryptokokové meningitidy u jedinců infikovaných HIV

Kritéria zahrnutí – krok 1

• CM dokumentovaná buď pozitivní kulturou kryptokoků CSF, pozitivním preparátem indického inkoustu CSF nebo pozitivním aglutinačním testem latexové aglutinace kryptokokového antigenu CSF během 7 dnů před vstupem. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• Odběr mozkomíšního moku pro kvantitativní kultivaci kryptokoků do 72 hodin před vstupem do studie nebo plánovaný na provedení při vstupu do studie
• Infekce HIV-1 zdokumentovaná jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou enzymu HIV nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená do 10 dnů po vstupu do studie licencovaným Western blotem nebo druhou protilátkou test jinou metodou než počáteční rychlý HIV a/nebo E/CIA, HIV-1 antigenem nebo plazmatickou HIV-1 RNA virovou zátěží. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• Schopnost užívat perorální léky. POZNÁMKA: Podání tablet flukonazolu nazogastrickou sondou je povoleno.
• U pacientů s komorbidní komplikací HIV, včetně oportunních infekcí, přiměřená jistota, že zkoušející na místě bude schopen provést odběr vzorků CSF a zvládnout očekávané toxicity studovaného léku. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• Pro ženy s reprodukčním potenciálem (definované jako dívky, které dosáhly menarche nebo ženy, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců [tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců nebo neprošly chirurgickou sterilizací, např. například hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie nebo salpingotomie]) negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči musí být získán do 2 dnů před vstupem do studie
• Všichni účastníci musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus o otěhotnění nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro).
• Pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k otěhotnění, musí účastnice studie souhlasit se současným používáním dvou forem antikoncepce (uvedených v protokolu) během sexuální aktivity a muži účastníci studie musí souhlasit s používáním kondomu během takové sexuální aktivity. Tento požadavek trvá, dokud je účastník studie na léčbě a po dobu 6 týdnů po ukončení léčby flukonazolem. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• Účastníci studie, kteří nemají reprodukční potenciál (definovaní jako ženy, které byly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci [např. hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo salpingektomii], nebo muže, kteří mají zdokumentovanou azoospermii) jsou způsobilé bez požadavku na používání antikoncepce. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• Ochota a schopnost dodržovat dávková schémata a povinné postupy
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu 50 ml/min nebo více během 3 dnů před vstupem do studie. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
• Následující laboratorní hodnoty během 3 dnů před vstupem do studie: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza nižší nebo rovnající se 5násobku horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin nižší nebo roven 2,5násobku ULN; absolutní počet neutrofilů (ANC) rovný nebo vyšší než 750/mm^3; počet krevních destiček rovný nebo větší než 50 000/mm^3; hemoglobin rovný nebo vyšší než 7,0 g/dl
• Schopnost a ochota účastníka nebo zákonného zástupce/zástupce dát informovaný souhlas
• Dostupnost na místě po dobu alespoň 2 týdnů standardního režimu péče založeného na amfo B

Kritéria vyloučení – krok 1

• Očekávané přežití 2 týdny nebo méně, podle názoru zkoušejícího na místě a, je-li k dispozici, poskytovatele primární péče
• U pacientů s komorbidní komplikací HIV, předpokládané potíže, podle názoru výzkumníka na místě, při posuzování odpovědi na studovanou léčbu v důsledku komorbidní komplikace nebo léků používaných k její léčbě
• Kojení
• Předchozí epizoda CM, buď jak je indikováno pacientem, nebo jak je uvedeno v lékařských záznamech pacienta
• Užívání určitých léků ve stanovených časových obdobích. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu studie.
• U kandidátů, kteří v současné době užívají nevirapin, nemožnost vysadit nevirapin a nahradit jej lékem, který nemá lékové interakce s flukonazolem při vstupu do studie nebo při vstupu do studie v případě, že jsou randomizováni do větve s vysokými dávkami flukonazolu. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu studie.
• Známá alergie, citlivost nebo intolerance na flukonazol nebo jiné imidazolové nebo triazolové sloučeniny nebo na amfo B nebo jiné složky standardní péče založené na režimu amfo B
• Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění, podle názoru výzkumníka místa, včetně příznaků ischemie, onemocnění koronárních tepen, městnavého srdečního selhání nebo arytmie
• EKG s intervalem QTc větším než 450 ms během 7 dnů před vstupem do studie. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu studie.
• Poruchy CNS v anamnéze (s výjimkou poruch nálady) nebo souběžné poruchy (poruchy) CNS, které by podle názoru výzkumníka interferovaly s hodnocením účinnosti (např. schopnost provádět odběr vzorků CSF), jako je lymfom, neurocysticerkóza nebo toxoplazmóza
• Příjem zkoumané lékové terapie do 30 dnů před vstupem do studie bez předchozího souhlasu základního týmu A5225/HiFLAC
• Aktivní užívání drog nebo alkoholu, závislost nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost účastníka studie nebo by znemožnily dodržení plánu studie.

Kritéria zahrnutí – krok 2

• Randomizace na režim založený na amfo B v kroku 1
• Příjem alespoň jedné dávky režimu založeného na amfo B v kroku 1
• Předčasné ukončení podávání amfo B v reakci na výskyt jakékoli toxicity omezující léčbu, jak je popsáno v části 5 A5225/HiFLAC manuálu operací (MOPS)

Kritéria vyloučení – krok 2

• Příjem flukonazolu v monoterapii v kroku 1
• Příjem 8,4 mg/kg nebo více amfo B
• V den 17 nebo později v kroku 1

Kritéria zahrnutí – krok 3

• Pro účastníky v kroku 1, kteří v současné době dostávají flukonazol poskytovaný ve studii a neplánují přerušit studijní léčbu (s výjimkou níže uvedených případů), negativní kultura mozkomíšního moku po 2 týdnech inkubace ze vzorku získaného v 6. týdnu nebo před ním (dny 35-49 )
• Pro účastníky v kroku 1, kteří v současné době dostávají režim založený na amfo B nebo alternativní léčbu, dokončení přibližně 2 týdnů léčby. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu studie.
• Pro účastníky v kroku 2, kteří v současné době dostávají flukonazol poskytovaný ve studii a neplánují přerušit studovanou léčbu, negativní kultivace CSF po 2 týdnech inkubace ze vzorku získaného v 6. týdnu nebo před ním (dny 35-49).

Kritéria vyloučení – krok 3

• Na studijní léčbě po týdnu 10 (den 77) v kroku 1 nebo kroku 2
• Momentálně mimo studijní léčbu

Kritéria zahrnutí – krok 4

– na studijní léčbě v 10. týdnu (dny 63–77) bez plánu přerušit studijní léčbu

Kritéria vyloučení – krok 4

- Momentálně mimo studijní léčbu