Högdos flukonazol för behandling av kryptokockmeningit hos HIV-infekterade individer

Inklusionskriterier - Steg 1

• CM dokumenterad antingen genom en positiv CSF-kryptokockkultur, en positiv CSF India-bläckpreparat eller ett positivt CSF-kryptokockantigenlatexagglutinationstest inom 7 dagar före inträde. Mer information om detta kriterium finns i protokollet.
• CSF-insamling för kvantitativ kryptokockodling inom 72 timmar före studiestart eller planerad att utföras vid studiestart
• HIV-1-infektion dokumenterad av något licensierat snabbt HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescensimmunoassay (E/CIA) testkit när som helst före studiestart och bekräftad av eller inom 10 dagar efter studieinträde av en licensierad Western blot eller en andra antikropp test med en annan metod än den initiala snabba HIV- och/eller E/CIA, med HIV-1-antigen eller med HIV-1 RNA-virusbelastning i plasma. Mer information om detta kriterium finns i protokollet.
• Förmåga att ta orala mediciner. OBS: Administrering av flukonazoltabletter via nasogastrisk sond är tillåten.
• För patienter med en komorbid komplikation av HIV, inklusive opportunistiska infektioner, rimlig säkerhet att platsutredaren kommer att kunna utföra CSF-provtagning och hantera förväntad studieläkemedelstoxicitet. Mer information om detta kriterium finns i protokollet.
• För kvinnliga deltagare med reproduktionspotential (definierat som flickor som har nått menarche eller kvinnor som inte har varit postmenopausala under minst 24 månader i följd [dvs. som har haft mens under de föregående 24 månaderna eller inte har genomgått kirurgisk sterilisering, för till exempel en hysterektomi, eller bilateral ooforektomi eller salpingotomi]) ett negativt serum- eller uringraviditetstest måste erhållas inom 2 dagar innan studiestart
• Alla deltagare måste gå med på att inte delta i befruktningsprocessen (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning).
• Om de deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet måste kvinnliga studiedeltagare samtycka till samtidig användning av två former av preventivmedel (anges i protokollet) under sexuell aktivitet, och manliga studiedeltagare måste gå med på att använda kondom under sådan sexuell aktivitet. Detta krav fortsätter medan studiedeltagaren är på studiebehandling och i 6 veckor efter att flukonazol har avbrutits. Mer information om detta kriterium finns i protokollet.
• Studiedeltagare som inte har reproduktionspotential (definieras som kvinnor som har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd, kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering [t.ex. hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi], eller män som har dokumenterat azoospermi) är berättigade utan krav på att använda preventivmedel. Mer information om detta kriterium finns i protokollet.
• Vilja och förmåga att följa dosscheman och obligatoriska procedurer
• Uppmätt eller beräknat kreatininclearance på 50 ml/min eller mer inom 3 dagar före studiestart. Mer information om detta kriterium finns i protokollet.
• Följande laboratorievärden inom 3 dagar före studiestart: aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas mindre än eller lika med 5 gånger den övre normalgränsen (ULN); totalt bilirubin mindre än eller lika med 2,5 gånger ULN; absolut neutrofilantal (ANC) lika med eller större än 750/mm^3; trombocytantal lika med eller större än 50 000/mm^3; hemoglobin lika med eller större än 7,0 g/dL
• Förmåga och vilja hos deltagaren eller vårdnadshavare/ombud att ge informerat samtycke
• Tillgänglighet på platsen i minst 2 veckor av dess standard-of-care ampho B-baserade regim

Uteslutningskriterier - Steg 1

• Förväntad överlevnad på 2 veckor eller mindre, enligt platsutredaren och, om tillgänglig, primärvårdsgivaren
• För patienter med en komorbid komplikation av hiv, förväntad svårighet, enligt platsutredarens uppfattning, att bedöma svar på studiebehandling som ett resultat av den komorbida komplikationen eller de läkemedel som används för att behandla den
• Amning
• En tidigare episod av CM, antingen enligt patientens indikation eller enligt patientjournalen
• Användning av vissa läkemedel inom angivna tidsperioder. Mer information om detta kriterium finns i studieprotokollet.
• För kandidater som för närvarande tar nevirapin, oförmågan att avbryta behandlingen med nevirapin och ersätta det med ett läkemedel som inte har flukonazolläkemedelsinteraktioner vid eller vid studiestart i händelse av att de randomiseras till en högdoserad flukonazolbehandlingsarm. Mer information om detta kriterium finns i studieprotokollet.
• Känd allergi, känslighet för eller intolerans mot flukonazol eller andra imidazol- eller triazolföreningar eller mot ampho B eller andra komponenter i den standardiserade ampho B-baserade behandlingen
• Historik av kliniskt signifikant hjärtsjukdom, enligt platsutredarens åsikt, inklusive symtom på ischemi, kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt eller arytmi
• EKG med QTc-intervall större än 450 msek inom 7 dagar före studiestart. Mer information om detta kriterium finns i studieprotokollet.
• Historik av CNS-störningar (exklusive humörstörningar) eller samtidiga CNS-störningar som, enligt utredarens åsikt, skulle störa bedömningen av effekt (t.ex. förmågan att utföra CSF-provtagning) såsom lymfom, neurocysticerkos eller toxoplasmos
• Mottagande av läkemedelsbehandling inom 30 dagar innan studiestart utan föregående godkännande av A5225/HiFLAC-kärnteamet
• Aktiv drog- eller alkoholanvändning, beroende eller andra tillstånd som enligt platsutredarens åsikt skulle äventyra säkerheten för en deltagare i studien eller skulle göra personen oförmögen att följa studieplanen

Inklusionskriterier - Steg 2

• Randomisering till en ampho B-baserad regim i steg 1
• Mottagande av minst en dos av ampho B-baserad regim i steg 1
• För tidig utsättning av ampho B som svar på uppkomsten av någon behandlingsbegränsande toxicitet, som beskrivs i avsnitt 5 i A5225/HiFLAC-manualen (MOPS)

Uteslutningskriterier - Steg 2

• Mottagande av flukonazol som monoterapi i steg 1
• Kvitto på 8,4 mg/kg eller mer av ampho B
• Vid eller efter dag 17 i steg 1

Inklusionskriterier - Steg 3

• För deltagare i steg 1 som för närvarande får studietillhandahållet flukonazol och som inte har några planer på att avbryta studiebehandlingen (förutom vad som anges nedan), en negativ CSF-odling efter 2 veckors inkubation från ett prov som erhållits vid eller före vecka 6 (dagarna 35-49) )
• För deltagare i steg 1 som för närvarande får en ampho B-baserad regim eller alternativ behandling, avslutad cirka 2 veckors behandling. Mer information om detta kriterium finns i studieprotokollet.
• För deltagare i steg 2 som för närvarande får studietillhandahållet flukonazol och inte har några planer på att avbryta studiebehandlingen, negativ CSF-odling efter 2 veckors inkubation från ett prov som tagits vid eller före vecka 6 (dagarna 35-49).

Uteslutningskriterier - Steg 3

• På studiebehandling efter vecka 10 (dag 77) i steg 1 eller steg 2
• Är för närvarande ledig från studiebehandling

Inklusionskriterier - Steg 4

- På studiebehandling vecka 10 (dagarna 63-77) utan planer på att avbryta studiebehandlingen

Uteslutningskriterier - Steg 4

- För närvarande ledig från studiebehandling