Højdosis fluconazol til behandling af kryptokok meningitis hos HIV-inficerede individer

Inklusionskriterier - Trin 1

• CM dokumenteret enten ved en positiv CSF kryptokokkultur, et positivt CSF India blækpræparat eller en positiv CSF kryptokokantigen latexagglutinationstest inden for 7 dage før indrejse. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• CSF-indsamling til kvantitativ kryptokokkultur inden for 72 timer før studiestart eller planlagt til at blive udført ved studiestart
• HIV-1-infektion dokumenteret af enhver licenseret hurtig HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescens immunoassay (E/CIA) testkit på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart og bekræftet af eller inden for 10 dage efter studiestart af et licenseret Western blot eller et andet antistof test ved en anden metode end den indledende hurtige HIV og/eller E/CIA, med HIV-1 antigen eller ved plasma HIV-1 RNA viral load. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• Evne til at tage oral medicin. BEMÆRK: Administration af fluconazoltabletter via nasogastrisk sonde er tilladt.
• For patienter med en co-morbid komplikation af HIV, herunder opportunistiske infektioner, er der rimelig sikkerhed for, at stedets investigator vil være i stand til at udføre CSF-prøvetagning og håndtere forventet toksicitet af undersøgelseslægemiddel. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• For kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale (defineret som piger, der har nået menarche eller kvinder, der ikke har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder [dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder eller ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation, for for eksempel en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller salpingotomi]) et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest skal opnås inden for 2 dage før studiestart
• Alle deltagere skal acceptere ikke at deltage i undfangelsesprocessen (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller befrugte, sæddonation, in vitro fertilisering).
• Hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal kvindelige forsøgsdeltagere acceptere samtidig brug af to former for prævention (angivet i protokollen) under seksuel aktivitet, og mandlige forsøgsdeltagere skal acceptere at bruge kondom under sådan seksuel aktivitet. Dette krav fortsætter, mens forsøgsdeltageren er i undersøgelsesbehandling og i 6 uger efter, at fluconazol er seponeret. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• Undersøgelsesdeltagere, som ikke har reproduktionspotentiale (defineret som kvinder, der har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering [f.eks. hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi], eller mænd, der har dokumenteret azoospermi) er berettiget uden krav om at bruge præventionsmidler. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• Vilje og evne til at overholde dosisplaner og obligatoriske procedurer
• Målt eller beregnet kreatininclearance på 50 ml/min eller mere inden for 3 dage før studiestart. Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• Følgende laboratorieværdier inden for 3 dage før studiestart: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 5 gange den øvre normalgrænse (ULN); total bilirubin mindre end eller lig med 2,5 gange ULN; absolut neutrofiltal (ANC) lig med eller større end 750/mm^3; blodpladetal lig med eller større end 50.000/mm^3; hæmoglobin lig med eller større end 7,0 g/dL
• Deltagerens eller værgens/repræsentantens evne og vilje til at give informeret samtykke
• Tilgængelighed på stedet i mindst 2 uger af dets standard-of-care ampho B-baserede regime

Eksklusionskriterier - Trin 1

• Forventet overlevelse på 2 uger eller mindre, efter vurderingen af ​​stedets efterforsker og, hvis tilgængelig, den primære sundhedsudbyder
• For patienter med en comorbid komplikation af hiv, forventede, efter stedets undersøgelsesleders mening, vanskeligheder med at bedømme respons på undersøgelsesbehandling som følge af den komorbide komplikation eller de lægemidler, der anvendes til at behandle den
• Amning
• En tidligere episode af CM, enten som angivet af patienten eller som noteret i patientjournaler
• Brug af visse lægemidler inden for bestemte tidsperioder. Mere information om dette kriterium kan findes i undersøgelsesprotokollen.
• For kandidater, der i øjeblikket tager nevirapin, manglende evne til at seponere nevirapin og erstatte det med et lægemiddel, der ikke har fluconazol-lægemiddelinteraktioner ved eller ved studiestart i tilfælde af, at de randomiseres til en højdosis-fluconazolbehandlingsarm. Mere information om dette kriterium kan findes i undersøgelsesprotokollen.
• Kendt allergi, følsomhed over for eller intolerance over for fluconazol eller andre imidazol- eller triazolforbindelser eller over for ampho B eller andre komponenter i det ampho B-baserede standardbehandlingsregime.
• Anamnese med klinisk signifikant hjertesygdom, efter undersøgelsesstedets vurdering, herunder symptomer på iskæmi, koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt eller arytmi
• EKG med QTc-interval større end 450 msek inden for 7 dage før studiestart. Mere information om dette kriterium kan findes i undersøgelsesprotokollen.
• Anamnese med CNS-lidelser (undtagen humørsygdomme) eller samtidige CNS-lidelser, der efter investigatorens mening ville forstyrre vurderingen af ​​effektivitet (f.eks. evnen til at udføre CSF-prøvetagning) såsom lymfom, neurocysticercosis eller toxoplasmose
• Modtagelse af forsøgsbehandling inden for 30 dage før studiestart uden forudgående godkendelse fra A5225/HiFLAC-kerneteamet
• Aktivt stof- eller alkoholbrug, afhængighed eller andre forhold, som efter stedets efterforskers mening ville bringe sikkerheden for en deltager i undersøgelsen i fare eller ville gøre personen ude af stand til at overholde undersøgelsesplanen

Inklusionskriterier - Trin 2

• Randomisering til et ampho B-baseret regime i trin 1
• Modtagelse af mindst én dosis ampho B-baseret regime i trin 1
• For tidlig seponering af ampho B som reaktion på forekomsten af ​​enhver behandlingsbegrænsende toksicitet, som beskrevet i afsnit 5 i A5225/HiFLAC driftsmanualen (MOPS)

Eksklusionskriterier - Trin 2

• Modtagelse af fluconazol monoterapi i trin 1
• Modtagelse af 8,4 mg/kg eller mere af ampho B
• På eller efter dag 17 i trin 1

Inklusionskriterier - Trin 3

• For deltagere i trin 1, som i øjeblikket modtager undersøgelsesleveret fluconazol og ikke har planer om at afbryde undersøgelsesbehandlingen (undtagen som angivet nedenfor), en negativ CSF-kultur efter 2 ugers inkubation fra en prøve opnået ved eller før uge 6 (dage 35-49) )
• For deltagere i trin 1, som i øjeblikket modtager et ampho B-baseret regime eller alternativ behandling, afslutning på cirka 2 ugers behandling. Mere information om dette kriterium kan findes i undersøgelsesprotokollen.
• For deltagere i trin 2, som i øjeblikket modtager undersøgelsesleveret fluconazol og ikke har planer om at afbryde undersøgelsesbehandlingen, negativ CSF-kultur efter 2 ugers inkubation fra en prøve opnået ved eller før uge 6 (dage 35-49).

Eksklusionskriterier - Trin 3

• Ved undersøgelsesbehandling efter uge 10 (dag 77) i trin 1 eller trin 2
• Er i øjeblikket ude af studiebehandling

Inklusionskriterier - Trin 4

- På studiebehandling i uge 10 (dage 63-77) uden planer om at afbryde undersøgelsesbehandling

Eksklusionskriterier - Trin 4

- Er i øjeblikket uden studiebehandling