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Hochdosiertes Fluconazol zur Behandlung von Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Personen

2. November 2021 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Eine Dosisfindungsstudie der Phase I/II zur hochdosierten Fluconazol-Behandlung bei AIDS-assoziierter Kryptokokken-Meningitis

Kryptokokkenmeningitis (CM) ist eine Infektion der Membranen, die das Gehirn und das Rückenmark bedecken und durch den Pilz Cryptococcus neoformans verursacht werden. CM betrifft am häufigsten Menschen mit geschwächtem Immunsystem, wie z. B. Menschen mit fortgeschrittener HIV-Infektion. Diese Studie untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung eines neuen Behandlungsschemas mit hochdosiertem Fluconazol zur Behandlung von CM bei HIV-infizierten Patienten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

CM ist weltweit die häufigste Komplikation des Zentralnervensystems (ZNS) von AIDS und macht in vielen Entwicklungsländern bis zu einem Drittel aller AIDS-Todesfälle aus. Gegenwärtige Behandlungen für CM mangelt es an Wirksamkeit und Zugänglichkeit, insbesondere in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen. Herkömmliche Therapien, die ein auf Amphotericin B-Deoxycholat (Ampho B) basierendes Regime verwenden, erfordern die Aufrechterhaltung eines intravenösen Zugangs (IV) und die Überwachung und Behandlung aller damit verbundenen Komplikationen. Auch der Preis für den Erwerb von Ampho B kann eine erfolgreiche Behandlung verhindern. Insgesamt gesehen ist eine Behandlung mit Ampho B weder kosteneffektiv noch administrativ effizient, sodass die Patienten entweder unbehandelt oder unzureichend mit niedrig dosierten Fluconazol-Schemata allein behandelt werden.

Fluconazol ist weit verbreitet, kostengünstig, kann oral verabreicht werden, hat ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil über einen breiten Dosisbereich und hat eine nachgewiesene Aktivität gegen den Pilz, der CM verursacht, Cryptococcus neoformans. All diese Faktoren machen Fluconazol zu einer potenziellen Behandlungsoption für ein breites Spektrum von Menschen. In der derzeit empfohlenen Dosierung wird jedoch erwartet, dass Fluconazol nur bei 34 % bis 42 % der Patienten erfolgreich ist. Diese Rate ist niedriger als bei Regimen, die Fluconazol mit anderen Behandlungen, einschließlich Flucytosin oder Ampho B, kombinieren.

Der Zweck dieser Studie war die Bewertung, ob hochdosiertes Fluconazol für die Behandlung von CM für bis zu 10 Wochen sicher und wirksam ist. Diese Studie sammelte auch Informationen über die Behandlung von CM mit Ampho B (entweder allein oder mit einem anderen Medikament, entweder Flucytosin oder Fluconazol).

An dieser Studie nahmen 168 HIV-infizierte Personen mit CM über einen Zeitraum von 24 Wochen teil. Diese Studie wurde in 2 Stufen durchgeführt und jede Stufe bestand aus bis zu 4 Schritten. Die Teilnehmer konnten nur an einer Phase der Studie teilnehmen. Stufe 1 maß die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Fluconazol bei den Teilnehmern. Stufe 2 bestand aus Dosisvalidierung und Sicherheitsüberwachung.

In Stufe 1 erhielten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder nur Fluconazol oder ein Ampho-B-basiertes Regime (ein Regime, das entweder Ampho B allein oder Ampho B in Kombination mit 5-Fluorcytosin oder Fluconazol gemäß dem lokalen Behandlungsstandard enthält). Es wurden drei Dosen Fluconazol getestet, und die MTD wurde mit 2000 mg/Tag ermittelt. Die beiden höheren Dosen von Fluconazol, die in Stufe 1 getestet wurden (1600 mg/Tag und 2000 mg/Tag), wurden in Stufe 2 der Studie weiter getestet.

Teilnehmer, die in Stufe 2 aufgenommen wurden, wurden nach dem Zufallsprinzip entweder nur mit Fluconazol (mit einer der 2 Dosen (1600 mg/Tag oder 2000 mg/Tag), die sich in Stufe 1 als sicher erwiesen haben) oder einem auf Ampho B basierenden Regime behandelt.

Nach der Randomisierung in Schritt 1 konnten Teilnehmer sowohl in Phase 1 als auch in Phase 2 in bis zu drei weitere Schritte aufgenommen werden. In Schritt 2 erhielten Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip dem Ampho-B-basierten Regime zugeteilt wurden und das Regime nicht vertragen (bei denen eine behandlungslimitierende Toxizität [TLT] auftrat), Fluconazol (400-800 mg täglich). Teilnehmer, die in Schritt 1 oder in Schritt 2 von der Studie bereitgestelltes Fluconazol erhielten, konnten in Schritt 3 aufgenommen werden, wenn sie eine negative Kultur der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) hatten. Die Teilnehmer in Schritt 3 erhielten bis Woche 10 Fluconazol (400 mg täglich). In Woche 10 wurden alle Teilnehmer in Schritt 4 aufgenommen und erhielten bis zum Ende der Studie (Woche 24) eine tägliche Dosis Fluconazol von 200 mg. Teilnehmer in beiden Stadien, die mit der Behandlung mit Ampho B begannen, erhielten bis zu 2 Wochen lang täglich Ampho B intravenös.

Vor dem Eintritt in die Studie nahmen potenzielle Teilnehmer an einem Screening-Besuch teil, bei dem ihnen Liquor mittels Lumbalpunktion entnommen wurde. Es wurden auch HIV-Tests durchgeführt, zusammen mit klinischen Bewertungen und einem Fragebogen zu Gesundheit und Anamnese. Den Teilnehmern wurde bei diesem Besuch eine Blutentnahme, ein Elektrokardiogramm (EKG) und (falls zutreffend) ein Schwangerschaftstest unterzogen. Nach der Aufnahme in die Studie beantworteten die Teilnehmer erneut Fragen zu ihrer Gesundheit und Medikamentenvorgeschichte; hatte eine vollständige körperliche Untersuchung, Blutabnahme, HIV-Tests, neurologische Untersuchung, Lumbalpunktion und EKG; und möglicherweise einen Schwangerschaftstest hatte (falls zutreffend).

Studienbesuche fanden in den Wochen 1 (an den Tagen 1, 4 und 7), 2, 4, 6, 8, 10 und 24 statt, und zusätzliche Besuche konnten aus individuellen Gründen erfolgen. Die Gesamtstudiendauer betrug 24 Wochen. Plasma-, Urin-, Serum- und CSF-Proben wurden von allen Teilnehmern gesammelt und für eine mögliche zukünftige Verwendung aufbewahrt.

Hinweis zur Wirksamkeitspopulation im Vergleich zur Sicherheitspopulation: Nach Eintritt in die Studie wurde die CM-Diagnose der Teilnehmer durch Untersuchung des mittels Lumbalpunktion entnommenen Liquors bestätigt. Die Bestätigung kann bis zu 2 Wochen nach Studieneintritt dauern. Aufgrund der Sterblichkeitsrate von CM erhielten die Teilnehmer eine Behandlung, bevor die CM-Diagnose bestätigt wurde. Post-Entry 12 Teilnehmer gaben entweder nicht bestätigende Baseline-Ergebnisse an, wodurch sie nicht teilnahmeberechtigt waren. Zwei weitere Teilnehmer erwiesen sich als nicht für die Studie geeignet, starben jedoch, bevor sie für nicht geeignet befunden wurden (einer hatte nicht bestätigende Baseline-Ergebnisse, einer nahm ein nicht zugelassenes Medikament ein). Alle Teilnehmer (n=168) sind in der Sicherheitspopulation enthalten. Teilnehmer, die nach Studieneintritt nicht teilnahmeberechtigt waren, wurden aus der Wirksamkeitspopulation ausgeschlossen (n=16). Die Wirksamkeitspopulation umfasste 154 Teilnehmer. Die Ergebnisse geben an, ob die Wirksamkeitspopulation anstelle der Sicherheitspopulation verwendet wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

168

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Indien
    • Maharashtra
      • Pune, Maharashtra, Indien, 411001
        • Byramjee Jeejeebhoy Medical College (BJMC) CRS
  • Kenia
      • Eldoret, Kenia, 30100
        • Moi University Clinical Research Center (MUCRC) CRS
    • Rift Valley
      • Kericho, Rift Valley, Kenia, 20200
        • Kenya Medical Research Institute/Walter Reed Project Clinical Research Center (KEMRI/WRP) CRS
  • Peru
      • Lima, Peru, 32
        • San Miguel CRS
  • Südafrika
    • Gauteng
      • Johannesburg, Gauteng, Südafrika, 2092
        • Wits Helen Joseph Hospital CRS (Wits HJH CRS)
    • KwaZulu-Natal
      • Durban, KwaZulu-Natal, Südafrika, 4013
        • Durban International Clinical Research Site CRS
  • Thailand
      • Chiang Mai, Thailand, 50200
        • Chiang Mai University HIV Treatment (CMU HIV Treatment) CRS
  • Uganda
      • Kampala, Uganda
        • Joint Clinical Research Centre (JCRC)/Kampala Clinical Research Site
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90033-1079
        • University of Southern California CRS
  • Zimbabwe
      • Harare, Zimbabwe
        • Parirenyatwa CRS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

12 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien - Schritt 1

  • CM, dokumentiert entweder durch eine positive CSF-Kryptokokkenkultur, ein positives CSF-Indien-Tintenpräparat oder einen positiven CSF-Kryptokokken-Antigen-Latex-Agglutinationstest innerhalb von 7 Tagen vor der Einreise. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
  • Liquorentnahme für eine quantitative Kryptokokkenkultur innerhalb von 72 Stunden vor Studieneintritt oder geplant bei Studieneintritt
  • HIV-1-Infektion dokumentiert durch einen lizenzierten HIV-Schnelltest oder HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt und bestätigt durch oder innerhalb von 10 Tagen nach Studieneintritt durch einen lizenzierten Western Blot oder einen zweiten Antikörper Test mit einer anderen Methode als dem anfänglichen schnellen HIV- und/oder E/CIA-Test, mit HIV-1-Antigen oder mit HIV-1-RNA-Viruslast im Plasma. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
  • Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen. HINWEIS: Die Verabreichung von Fluconazol-Tabletten über eine Magensonde ist zulässig.
  • Bei Patienten mit einer komorbiden HIV-Komplikation, einschließlich opportunistischer Infektionen, hinreichende Gewissheit, dass der Prüfer im Zentrum in der Lage sein wird, eine Liquorentnahme durchzuführen und die erwarteten Toxizitäten des Studienmedikaments zu bewältigen. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
  • Für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (definiert als Mädchen, die die Menarche erreicht haben, oder Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren [d B. eine Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie oder Salpingotomie]) ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis muss innerhalb von 2 Tagen vor Studieneintritt erhalten werden
  • Alle Teilnehmerinnen müssen zustimmen, nicht am Zeugungsprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder schwanger zu werden, Samenspende, In-vitro-Fertilisation).
  • Bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen die weiblichen Studienteilnehmer der gleichzeitigen Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung (im Protokoll aufgeführt) während der sexuellen Aktivität zustimmen, und die männlichen Studienteilnehmer müssen der Verwendung eines Kondoms während einer solchen sexuellen Aktivität zustimmen. Diese Anforderung gilt während der Studienbehandlung des Studienteilnehmers und für 6 Wochen nach Absetzen von Fluconazol. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
  • Studienteilnehmerinnen, die nicht reproduktionsfähig sind (definiert als Frauen, die mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren, Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation [z. B. Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie oder Salpingektomie] unterzogen haben, oder Männer mit dokumentierter Azoospermie) Anspruchsberechtigt sind, ohne dass Verhütungsmittel verwendet werden müssen. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
  • Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung von Dosierungsplänen und obligatorischen Verfahren
  • Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder mehr innerhalb von 3 Tagen vor Studienbeginn. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
  • Die folgenden Laborwerte innerhalb von 3 Tagen vor Studienbeginn: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase kleiner oder gleich dem 5-fachen der oberen Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 2,5-fachen ULN; absolute Neutrophilenzahl (ANC) gleich oder größer als 750/mm^3; Thrombozytenzahl gleich oder größer als 50.000/mm^3; Hämoglobin gleich oder größer als 7,0 g/dL
  • Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine Einverständniserklärung abzugeben
  • Verfügbarkeit am Standort für mindestens 2 Wochen seines auf Ampho B basierenden Standardbehandlungsschemas

Ausschlusskriterien – Schritt 1

  • Erwartetes Überleben von 2 Wochen oder weniger nach Meinung des Prüfers vor Ort und, falls verfügbar, des Hausarztes
  • Bei Patienten mit einer komorbiden HIV-Komplikation erwartete Schwierigkeiten nach Meinung des Prüfarztes bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Studienbehandlung als Folge der komorbiden Komplikation oder der zu ihrer Behandlung verwendeten Medikamente
  • Stillen
  • Eine frühere CM-Episode, entweder wie vom Patienten angegeben oder in den Krankenakten des Patienten vermerkt
  • Konsum bestimmter Drogen innerhalb bestimmter Zeiträume. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Studienprotokoll.
  • Für Kandidaten, die derzeit Nevirapin einnehmen, die Unfähigkeit, Nevirapin abzusetzen und es durch ein Medikament zu ersetzen, das keine Fluconazol-Arzneimittelwechselwirkungen bei oder bis Studieneintritt hat, falls sie in einen Behandlungsarm mit hochdosiertem Fluconazol randomisiert werden. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Studienprotokoll.
  • Bekannte Allergie, Empfindlichkeit oder Unverträglichkeit von Fluconazol oder anderen Imidazol- oder Triazolverbindungen oder von Ampho B oder anderen Bestandteilen des auf Ampho B basierenden Standardbehandlungsschemas
  • Anamnese einer klinisch signifikanten Herzerkrankung, nach Meinung des Prüfarztes, einschließlich Symptome von Ischämie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmie
  • EKG mit QTc-Intervall größer als 450 ms innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Studienprotokoll.
  • Vorgeschichte von ZNS-Störungen (außer Stimmungsstörungen) oder gleichzeitige(n) ZNS-Störung(en), die nach Meinung des Prüfarztes die Beurteilung der Wirksamkeit (z. B. Fähigkeit zur Durchführung einer Liquorentnahme) beeinträchtigen würden, wie Lymphom, Neurozystizerkose oder Toxoplasmose
  • Erhalt einer Prüfmedikamententherapie innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt ohne vorherige Genehmigung des A5225/HiFLAC-Kernteams
  • Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum, Abhängigkeit oder andere Zustände, die nach Meinung des Prüfers des Zentrums die Sicherheit eines Studienteilnehmers gefährden oder dazu führen würden, dass die Person den Studienplan nicht einhalten kann

Einschlusskriterien – Schritt 2

  • Randomisierung zu einem auf Ampho B basierenden Regime in Schritt 1
  • Erhalt von mindestens einer Dosis eines Ampho-B-basierten Regimes in Schritt 1
  • Vorzeitiges Absetzen von Ampho B als Reaktion auf das Auftreten einer behandlungsbeschränkenden Toxizität, wie in Abschnitt 5 des A5225/HiFLAC-Handbuchs für den Betrieb (MOPS) beschrieben

Ausschlusskriterien – Schritt 2

  • Erhalt einer Fluconazol-Monotherapie in Schritt 1
  • Aufnahme von 8,4 mg/kg oder mehr Ampho B
  • An oder nach Tag 17 in Schritt 1

Einschlusskriterien – Schritt 3

  • Für Teilnehmer in Schritt 1, die derzeit das von der Studie bereitgestellte Fluconazol erhalten und nicht beabsichtigen, die Studienbehandlung abzubrechen (außer wie unten angegeben), ist eine negative CSF-Kultur nach 2-wöchiger Inkubation aus einer Probe, die in oder vor Woche 6 (Tage 35-49 )
  • Für Teilnehmer in Schritt 1, die derzeit ein Ampho-B-basiertes Regime oder eine alternative Behandlung erhalten, Abschluss der ungefähr 2-wöchigen Behandlung. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Studienprotokoll.
  • Für Teilnehmer in Schritt 2, die derzeit das von der Studie bereitgestellte Fluconazol erhalten und nicht beabsichtigen, die Studienbehandlung abzubrechen, negative CSF-Kultur nach 2-wöchiger Inkubation aus einer Probe, die in oder vor Woche 6 (Tage 35-49) entnommen wurde.

Ausschlusskriterien – Schritt 3

  • Unter Studienbehandlung über Woche 10 (Tag 77) in Schritt 1 oder Schritt 2 hinaus
  • Derzeit keine Studienbehandlung

Einschlusskriterien – Schritt 4

- Unter Studienbehandlung in Woche 10 (Tage 63-77) ohne Pläne, die Studienbehandlung abzubrechen

Ausschlusskriterien – Schritt 4

- Derzeit keine Studienbehandlung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Stufe 1, Fluconazol 1200 mg
Die Teilnehmer erhalten in Phase 1 eine Induktionsdosis von 1200 mg Fluconazol
Arzneimittel: Fluconazol

Schritt 1: [Für Teilnehmer, die zu Fluconazol randomisiert wurden] Induktionsdosis der täglichen Behandlung mit oral verabreichtem Fluconazol (angepasst an das Gewicht).

Schritt 2: [Nur für Teilnehmer, die zu Ampho B randomisiert wurden] Wenn der Teilnehmer Ampho B nicht verträgt, wechselt der Teilnehmer zu einer oral verabreichten Fluconazol-Dosierung von 400–800 mg täglich.

Schritt 3: Wenn der Teilnehmer vor Woche 10 eine negative Kultur hat, wechselt der Teilnehmer zu einer Konsolidierungstherapie mit einer Dosierung von 400 mg täglich oral.

Schritt 4: In Woche 10 wechselt der Teilnehmer zu einer Erhaltungstherapie mit einer Dosierung von 200 mg täglich oral.

Andere Namen:
  • Diflucan
Experimental: Stufe 1, Fluconazol 1600 mg
Die Teilnehmer erhalten in Stufe 1 eine Induktionsdosis von 1600 mg Fluconazol
Arzneimittel: Fluconazol

Schritt 1: [Für Teilnehmer, die zu Fluconazol randomisiert wurden] Induktionsdosis der täglichen Behandlung mit oral verabreichtem Fluconazol (angepasst an das Gewicht).

Schritt 2: [Nur für Teilnehmer, die zu Ampho B randomisiert wurden] Wenn der Teilnehmer Ampho B nicht verträgt, wechselt der Teilnehmer zu einer oral verabreichten Fluconazol-Dosierung von 400–800 mg täglich.

Schritt 3: Wenn der Teilnehmer vor Woche 10 eine negative Kultur hat, wechselt der Teilnehmer zu einer Konsolidierungstherapie mit einer Dosierung von 400 mg täglich oral.

Schritt 4: In Woche 10 wechselt der Teilnehmer zu einer Erhaltungstherapie mit einer Dosierung von 200 mg täglich oral.

Andere Namen:
  • Diflucan
Experimental: Stufe 1, Fluconazol 2000 mg
Die Teilnehmer erhalten in Stufe 1 eine Induktionsdosis von 2000 mg Fluconazol
Arzneimittel: Fluconazol

Schritt 1: [Für Teilnehmer, die zu Fluconazol randomisiert wurden] Induktionsdosis der täglichen Behandlung mit oral verabreichtem Fluconazol (angepasst an das Gewicht).

Schritt 2: [Nur für Teilnehmer, die zu Ampho B randomisiert wurden] Wenn der Teilnehmer Ampho B nicht verträgt, wechselt der Teilnehmer zu einer oral verabreichten Fluconazol-Dosierung von 400–800 mg täglich.

Schritt 3: Wenn der Teilnehmer vor Woche 10 eine negative Kultur hat, wechselt der Teilnehmer zu einer Konsolidierungstherapie mit einer Dosierung von 400 mg täglich oral.

Schritt 4: In Woche 10 wechselt der Teilnehmer zu einer Erhaltungstherapie mit einer Dosierung von 200 mg täglich oral.

Andere Namen:
  • Diflucan
Aktiver Komparator: Stufe 1, Ampho B
Die Teilnehmer erhalten Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol in Phase 1
Arzneimittel: Fluconazol

Schritt 1: [Für Teilnehmer, die zu Fluconazol randomisiert wurden] Induktionsdosis der täglichen Behandlung mit oral verabreichtem Fluconazol (angepasst an das Gewicht).

Schritt 2: [Nur für Teilnehmer, die zu Ampho B randomisiert wurden] Wenn der Teilnehmer Ampho B nicht verträgt, wechselt der Teilnehmer zu einer oral verabreichten Fluconazol-Dosierung von 400–800 mg täglich.

Schritt 3: Wenn der Teilnehmer vor Woche 10 eine negative Kultur hat, wechselt der Teilnehmer zu einer Konsolidierungstherapie mit einer Dosierung von 400 mg täglich oral.

Schritt 4: In Woche 10 wechselt der Teilnehmer zu einer Erhaltungstherapie mit einer Dosierung von 200 mg täglich oral.

Andere Namen:
  • Diflucan
Arzneimittel: Amphotericin B
Schritt 1: [Für Teilnehmer, denen Ampho B zugeteilt wurde] Ampho B wird ungefähr 2 Wochen lang intravenös in einer Dosierung von 0,7 bis 1,0 mg/kg verabreicht, abhängig vom Gewicht des Teilnehmers
Andere Namen:
  • AmBisome
  • Fungizon
  • Amphotericin B-Desoxycholat
  • Amphoe B
  • Amphocin
  • Abelecet
  • Amphotek
Experimental: Stufe 2, Fluconazol 1600 mg
Die Teilnehmer erhalten in Phase 2 eine Induktionsdosis von 1600 mg Fluconazol
Arzneimittel: Fluconazol

Schritt 1: [Für Teilnehmer, die zu Fluconazol randomisiert wurden] Induktionsdosis der täglichen Behandlung mit oral verabreichtem Fluconazol (angepasst an das Gewicht).

Schritt 2: [Nur für Teilnehmer, die zu Ampho B randomisiert wurden] Wenn der Teilnehmer Ampho B nicht verträgt, wechselt der Teilnehmer zu einer oral verabreichten Fluconazol-Dosierung von 400–800 mg täglich.

Schritt 3: Wenn der Teilnehmer vor Woche 10 eine negative Kultur hat, wechselt der Teilnehmer zu einer Konsolidierungstherapie mit einer Dosierung von 400 mg täglich oral.

Schritt 4: In Woche 10 wechselt der Teilnehmer zu einer Erhaltungstherapie mit einer Dosierung von 200 mg täglich oral.

Andere Namen:
  • Diflucan
Experimental: Stufe 2, Fluconazol 2000 mg
Die Teilnehmer erhalten in Phase 2 eine Induktionsdosis von 2000 mg Fluconazol
Arzneimittel: Fluconazol

Schritt 1: [Für Teilnehmer, die zu Fluconazol randomisiert wurden] Induktionsdosis der täglichen Behandlung mit oral verabreichtem Fluconazol (angepasst an das Gewicht).

Schritt 2: [Nur für Teilnehmer, die zu Ampho B randomisiert wurden] Wenn der Teilnehmer Ampho B nicht verträgt, wechselt der Teilnehmer zu einer oral verabreichten Fluconazol-Dosierung von 400–800 mg täglich.

Schritt 3: Wenn der Teilnehmer vor Woche 10 eine negative Kultur hat, wechselt der Teilnehmer zu einer Konsolidierungstherapie mit einer Dosierung von 400 mg täglich oral.

Schritt 4: In Woche 10 wechselt der Teilnehmer zu einer Erhaltungstherapie mit einer Dosierung von 200 mg täglich oral.

Andere Namen:
  • Diflucan
Aktiver Komparator: Stufe 2, Ampho B
Die Teilnehmer erhalten Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol in Phase 2
Arzneimittel: Fluconazol

Schritt 1: [Für Teilnehmer, die zu Fluconazol randomisiert wurden] Induktionsdosis der täglichen Behandlung mit oral verabreichtem Fluconazol (angepasst an das Gewicht).

Schritt 2: [Nur für Teilnehmer, die zu Ampho B randomisiert wurden] Wenn der Teilnehmer Ampho B nicht verträgt, wechselt der Teilnehmer zu einer oral verabreichten Fluconazol-Dosierung von 400–800 mg täglich.

Schritt 3: Wenn der Teilnehmer vor Woche 10 eine negative Kultur hat, wechselt der Teilnehmer zu einer Konsolidierungstherapie mit einer Dosierung von 400 mg täglich oral.

Schritt 4: In Woche 10 wechselt der Teilnehmer zu einer Erhaltungstherapie mit einer Dosierung von 200 mg täglich oral.

Andere Namen:
  • Diflucan
Arzneimittel: Amphotericin B
Schritt 1: [Für Teilnehmer, denen Ampho B zugeteilt wurde] Ampho B wird ungefähr 2 Wochen lang intravenös in einer Dosierung von 0,7 bis 1,0 mg/kg verabreicht, abhängig vom Gewicht des Teilnehmers
Andere Namen:
  • AmBisome
  • Fungizon
  • Amphotericin B-Desoxycholat
  • Amphoe B
  • Amphocin
  • Abelecet
  • Amphotek

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die das von der Studie bereitgestellte hochdosierte Fluconazol oder Ampho B abbrachen
Zeitfenster: Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 10

Absetzen des in der Studie bereitgestellten hochdosierten Fluconazols in oder bis Woche 10. Absetzen des von der Studie bereitgestellten Ampho B in oder bis Woche 2

Das Absetzen umfasst das Absetzen aus irgendeinem Grund, einschließlich Fortschreiten der Symptome, Tod usw.
Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 10
Kategorisierte quantitative Kulturergebnisse
Zeitfenster: Bei Eintritt, Woche 2 und Woche 10
Anzahl der Teilnehmer, die CM-negativ waren (kein Kryptokokkenwachstum aufwiesen), CM-negativ nach Umstellung der Behandlung (Wechsel von Fluconazol auf Ampho B oder umgekehrt und später CM-negativ wurden), CM-positiv, verstorben, für die Nachsorge verloren. Hinweis: CM positiv bedeutet weiterhin Kryptokokkenwachstum.
Bei Eintritt, Woche 2 und Woche 10
Änderung der quantitativen Log10-CSF-Kulturergebnisse
Zeitfenster: Eintritt und Woche 2

Veränderung der quantitativen CSF-Kulturen (Cerebrospinalflüssigkeit).

Hinweis: Nach einer negativen Kultur werden keine weiteren Liquorproben entnommen. Daher werden in dieser Analyse nur CSF-Kulturen aus Woche 2 berücksichtigt.
Eintritt und Woche 2
Kaplan Meier (KM) Anteil der Teilnehmersterblichkeit
Zeitfenster: Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24
Kaplan Meier Anteil der Teilnehmer, die während der Studie mit 90 % Konfidenzintervallen verstorben sind.
Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ergebnisse der neurologischen Untersuchung
Zeitfenster: Gemessen bei Studieneintritt, Woche 2 und Woche 10
Ergebnisse des Glasgow Coma Score, der eine Bewertung der Beeinträchtigung des Bewusstseinsniveaus als Reaktion auf definierte Stimuli liefert. Mindestpunktzahl 0 und Höchstpunktzahl 15 (keine geistige Beeinträchtigung).
Gemessen bei Studieneintritt, Woche 2 und Woche 10
Ergebnisse der Bewertung des Funktionsstatus
Zeitfenster: Gemessen 6 Wochen vor der Einschreibung, bei Studieneintritt, in Woche 10 und in Woche 24

Funktionale Bewertung des Arbeitsstatus und der Fähigkeit. Besteht aus 2 Maßnahmen: 1) Hat der Teilnehmer einen Vollzeit-Arbeitsstatus? 2) Hat der Teilnehmer eine funktionale Arbeitsfähigkeit?

Das Maß ab 6 Wochen vor der Einschreibung wird als „Baseline“ bezeichnet.
Gemessen 6 Wochen vor der Einschreibung, bei Studieneintritt, in Woche 10 und in Woche 24
Dauer des Krankenhausaufenthalts
Zeitfenster: Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 10
Dauer des ersten Krankenhausaufenthalts in Tagen ab Eintritt in die Sicherheitspopulation.
Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 10
Anzahl der Krankenhauseinweisungen
Zeitfenster: Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24
Zählung, wie oft ein Teilnehmer ins Krankenhaus eingeliefert wurde.
Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24
Anzahl der Teilnehmer mit Fortschreiten der Symptome
Zeitfenster: Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24

Das Fortschreiten der Symptome ist definiert als:

  • Gestorben (einschließlich früher Todesfälle)
  • Fluconazol abgesetzt und mit Ampho B begonnen
  • Hatte in Woche 10 eine positive Kryptokokkenkultur
  • Mikrobiologisches Versagen (d. h. Rückfall von CM)
  • Komplikation von CM (z. B. obstruktiver Hydrozephalus oder vaskuläre Komplikationen wie venöse oder arterielle Thrombose)
  • CM IRIS verursacht verstärkte Entzündung nach ART-Exposition
  • Neues ZNS-Ol (z. B. Toxoplasmose, PML, ZNS-Lymphom)
  • Möglicherweise verwandt mit CM, aber Mechanismus unbestimmt
  • Andere definierte Komplikation, die nichts mit CM zu tun hat
Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24
Anzahl der Teilnehmer mit CNS IRIS
Zeitfenster: Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24
Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein entzündliches ZNS-Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) diagnostiziert wurde
Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24
Anzahl der Teilnehmer mit Nebenwirkungen der Grade 3 und 4
Zeitfenster: Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24

Auftreten von Anzeichen und Symptomen der Grade 3 (schwer) und 4 (lebensbedrohlich) (wie in Anhang 29 des FSTRF definiert)

Auftreten von Laborereignissen Grad 3 (schwer) und Grad 4 (lebensbedrohlich) (wie in FSTRF Anhang 76 definiert)

Siehe DAIDS AE Bewertungstabelle V1.0
Gemessen ab Studieneintritt bis Woche 24

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Ermittler

  • Studienstuhl: Umesh G. Lalloo, MD, FRCP, Nelson R. Mandela School of Medicine
  • Studienstuhl: Robert A. Larsen, MD, USC School of Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

16. April 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

12. Januar 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

12. Januar 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. April 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. April 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

22. April 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. November 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. November 2021

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • A5225 (HiFLAC)
  • 10149 (Registrierungskennung: DAIDS-ES)
  • ACTG A5225
  • HiFLAC
  • A5225/HiFLAC
  • A5225

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