Fluconazole à haute dose pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les personnes infectées par le VIH

Critères d'inclusion - Étape 1

• CM documenté soit par une culture cryptococcique positive de CSF, soit par une préparation d'encre de Chine positive de CSF, soit par un test d'agglutination au latex d'antigène cryptococcique positif de CSF dans les 7 jours précédant l'entrée. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Collecte de LCR pour la culture cryptococcique quantitative dans les 72 heures avant l'entrée à l'étude ou prévue pour être effectuée à l'entrée de l'étude
• Infection par le VIH-1 documentée par un test VIH rapide ou un kit de test immunoenzymatique ou par chimioluminescence (E / CIA) homologué à tout moment avant l'entrée à l'étude et confirmée par ou dans les 10 jours suivant l'entrée à l'étude par un transfert Western autorisé ou un deuxième anticorps test par une méthode autre que le test initial rapide VIH et/ou E/CIA, par antigène VIH-1, ou par charge virale ARN VIH-1 plasmatique. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale. REMARQUE : L'administration de comprimés de fluconazole par sonde nasogastrique est autorisée.
• Pour les patients présentant une complication comorbide du VIH, y compris des infections opportunistes, une certitude raisonnable que l'investigateur du site sera en mesure d'effectuer un prélèvement de LCR et de gérer les toxicités attendues des médicaments à l'étude. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Pour les participantes en âge de procréer (définies comme les filles qui ont atteint leurs règles ou les femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs [c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 24 mois précédents ou qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale, pour exemple, une hystérectomie, ou une ovariectomie bilatérale ou une salpingotomie]) un résultat de test de grossesse sérique ou urinaire négatif doit être obtenu dans les 2 jours précédant l'entrée à l'étude
• Tous les participants doivent accepter de ne pas participer au processus de conception (par exemple, tentative active de tomber enceinte ou d'imprégner, don de sperme, fécondation in vitro).
• Si elles participent à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, les participantes à l'étude doivent accepter l'utilisation simultanée de deux formes de contraception (énumérées dans le protocole) pendant l'activité sexuelle, et les participants masculins à l'étude doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant une telle activité sexuelle. Cette exigence se poursuit pendant que le participant à l'étude suit le traitement à l'étude et pendant 6 semaines après l'arrêt du fluconazole. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Participants à l'étude qui n'ont pas de potentiel reproductif (définis comme des femmes ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs, des femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale [par exemple, une hystérectomie, ou une ovariectomie bilatérale ou une salpingectomie], ou des hommes qui ont documenté une azoospermie) sont éligibles sans l'obligation d'utiliser des contraceptifs. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Volonté et capacité à respecter les schémas posologiques et les procédures obligatoires
• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée de 50 mL/min ou plus dans les 3 jours précédant l'entrée à l'étude. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
• Les valeurs de laboratoire suivantes dans les 3 jours précédant l'entrée à l'étude : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline inférieure ou égale à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine totale inférieure ou égale à 2,5 fois la LSN ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) égal ou supérieur à 750/mm^3 ; numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 000/mm^3 ; hémoglobine égale ou supérieure à 7,0 g/dL
• Capacité et volonté du participant ou du tuteur/représentant légal de donner un consentement éclairé
• Disponibilité sur le site pendant au moins 2 semaines de son traitement standard à base d'ampho B

Critères d'exclusion - Étape 1

• Survie attendue de 2 semaines ou moins, de l'avis de l'investigateur du site et, si disponible, du prestataire de soins primaires
• Pour les patients présentant une complication comorbide du VIH, difficulté anticipée, de l'avis de l'investigateur du site, à juger de la réponse au traitement de l'étude en raison de la complication comorbide ou des médicaments utilisés pour la traiter
• Allaitement maternel
• Un épisode antérieur de MC, soit comme indiqué par le patient, soit comme indiqué dans les dossiers médicaux du patient
• Utilisation de certains médicaments dans des délais spécifiés. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole d'étude.
• Pour les candidats qui prennent actuellement de la névirapine, l'incapacité d'arrêter la névirapine et de la remplacer par un médicament qui n'a pas d'interactions médicamenteuses avec le fluconazole au moment ou à l'entrée dans l'étude s'ils sont randomisés dans un bras de traitement au fluconazole à forte dose. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole d'étude.
• Allergie connue, sensibilité ou intolérance au fluconazole ou à d'autres composés d'imidazole ou de triazole ou à l'ampho B ou à d'autres composants du traitement standard à base d'ampho B
• Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative, de l'avis de l'investigateur du site, y compris des symptômes d'ischémie, de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'arythmie
• ECG avec intervalle QTc supérieur à 450 msec dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole d'étude.
• Antécédents de trouble du SNC (à l'exclusion des troubles de l'humeur) ou de troubles du SNC concomitants qui, de l'avis de l'investigateur, interféreraient avec l'évaluation de l'efficacité (par exemple, la capacité à effectuer un prélèvement de LCR) tels que le lymphome, la neurocysticercose ou la toxoplasmose
• Réception d'un traitement médicamenteux expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude sans l'approbation préalable de l'équipe principale A5225/HiFLAC
• Consommation active de drogues ou d'alcool, dépendance ou autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur du site, mettraient en danger la sécurité d'un participant à l'étude ou rendraient la personne incapable de se conformer au plan d'étude

Critères d'inclusion - Étape 2

• Randomisation à un régime à base d'ampho B à l'étape 1
• Réception d'au moins une dose de régime à base d'ampho B à l'étape 1
• Arrêt prématuré de l'ampho B en réponse à l'apparition de toute toxicité limitant le traitement, comme décrit dans la section 5 du manuel d'exploitation A5225/HiFLAC (MOPS)

Critères d'exclusion - Étape 2

• Réception d'une monothérapie au fluconazole à l'étape 1
• Réception de 8,4 mg/kg ou plus d'ampho B
• Au jour 17 ou au-delà de l'étape 1

Critères d'inclusion - Étape 3

• Pour les participants à l'étape 1 qui reçoivent actuellement du fluconazole fourni par l'étude et qui n'ont pas l'intention d'arrêter le traitement de l'étude (sauf comme indiqué ci-dessous), une culture de LCR négative après 2 semaines d'incubation à partir d'un échantillon obtenu au plus tard à la semaine 6 (jours 35 à 49 )
• Pour les participants à l'étape 1 qui reçoivent actuellement un régime à base d'ampho B ou un traitement alternatif, achèvement d'environ 2 semaines de traitement. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole d'étude.
• Pour les participants à l'étape 2 qui reçoivent actuellement du fluconazole fourni par l'étude et qui n'ont pas l'intention d'arrêter le traitement à l'étude, une culture de LCR négative après 2 semaines d'incubation à partir d'un échantillon obtenu au plus tard à la semaine 6 (jours 35 à 49).

Critères d'exclusion - Étape 3

• Sur le traitement de l'étude au-delà de la Semaine 10 (Jour 77) à l'Étape 1 ou à l'Étape 2
• Actuellement hors traitement de l'étude

Critères d'inclusion - Étape 4

- Sous traitement à l'étude à la semaine 10 (jours 63 à 77) sans intention d'arrêter le traitement à l'étude

Critères d'exclusion - Étape 4

- Actuellement hors traitement de l'étude