Fluconazol em alta dose para tratamento de meningite criptocócica em indivíduos infectados pelo HIV

Critérios de inclusão - Passo 1

• CM documentado por uma cultura criptocócica positiva no LCR, uma preparação de tinta nanquim positiva no LCR ou um teste positivo de aglutinação do antígeno criptocócico no LCR dentro de 7 dias antes da entrada. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Coleta de LCR para cultura criptocócica quantitativa dentro de 72 horas antes da entrada no estudo ou planejada para ser realizada na entrada do estudo
• Infecção por HIV-1 documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou kit de teste de enzima de HIV ou imunoensaio de quimioluminescência (E/CIA) a qualquer momento antes da entrada no estudo e confirmada por ou dentro de 10 dias após a entrada no estudo por um Western blot licenciado ou um segundo anticorpo teste por um método que não seja o teste rápido inicial de HIV e/ou E/CIA, por antígeno de HIV-1 ou por carga viral plasmática de RNA de HIV-1. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Capacidade de tomar medicamentos orais. NOTA: A administração de comprimidos de fluconazol por sonda nasogástrica é permitida.
• Para pacientes com uma complicação comórbida do HIV, incluindo infecções oportunistas, certeza razoável de que o investigador do centro será capaz de realizar a amostragem do LCR e gerenciar as toxicidades esperadas dos medicamentos do estudo. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Para participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo (definido como meninas que atingiram a menarca ou mulheres que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos [isto é, que tiveram menstruação nos 24 meses anteriores ou não foram submetidas à esterilização cirúrgica, por por exemplo, uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou salpingotomia]) um resultado de teste de gravidez de soro ou urina negativo deve ser obtido dentro de 2 dias antes da entrada no estudo
• Todos os participantes devem concordar em não participar do processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro).
• Se participar de atividade sexual que possa levar à gravidez, as participantes do estudo do sexo feminino devem concordar com o uso simultâneo de duas formas de contracepção (listadas no protocolo) durante a atividade sexual, e os participantes do estudo do sexo masculino devem concordar em usar preservativo durante tal atividade sexual. Este requisito continua enquanto o participante do estudo estiver em tratamento do estudo e por 6 semanas após a descontinuação do fluconazol. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Participantes do estudo sem potencial reprodutivo (definidos como mulheres na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, mulheres submetidas a esterilização cirúrgica [por exemplo, histerectomia ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia] ou homens com azoospermia documentada) são elegíveis sem a necessidade de usar contraceptivos. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Vontade e capacidade de aderir aos esquemas de dosagem e procedimentos obrigatórios
• Depuração de creatinina medida ou calculada de 50 mL/min ou mais dentro de 3 dias antes da entrada no estudo. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Os seguintes valores laboratoriais dentro de 3 dias antes da entrada no estudo: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina menor ou igual a 5 vezes o limite superior do normal (LSN); bilirrubina total menor ou igual a 2,5 vezes o LSN; contagem absoluta de neutrófilos (CAN) igual ou superior a 750/mm^3; contagem de plaquetas igual ou superior a 50.000/mm^3; hemoglobina igual ou superior a 7,0 g/dL
• Capacidade e vontade do participante ou tutor/representante legal para dar consentimento informado
• Disponibilidade no local por pelo menos 2 semanas de seu regime padrão de tratamento baseado em amfo B

Critérios de Exclusão - Etapa 1

• Sobrevida esperada de 2 semanas ou menos, na opinião do investigador do centro e, se disponível, do prestador de cuidados primários
• Para pacientes com complicação comórbida de HIV, dificuldade prevista, na opinião do investigador do centro, em julgar a resposta ao tratamento do estudo como resultado da complicação comórbida ou dos medicamentos usados ​​para tratá-la
• Amamentação
• Um episódio anterior de MC, conforme indicado pelo paciente ou anotado nos prontuários médicos do paciente
• Uso de certas drogas dentro de períodos de tempo especificados. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo do estudo.
• Para os candidatos que estão atualmente tomando nevirapina, a incapacidade de descontinuar a nevirapina e substituí-la por um medicamento que não tenha interações medicamentosas com fluconazol no estudo ou pela entrada no estudo, caso sejam randomizados para um braço de tratamento com altas doses de fluconazol. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo do estudo.
• Alergia conhecida, sensibilidade ou intolerância ao fluconazol ou outros compostos imidazólicos ou triazólicos ou ao anfo B ou outros componentes do regime padrão de tratamento baseado em anfo B
• História de doença cardíaca clinicamente significativa, na opinião do investigador do centro, incluindo sintomas de isquemia, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia
• ECG com intervalo QTc superior a 450 mseg dentro de 7 dias antes da entrada no estudo. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo do estudo.
• Histórico de transtorno do SNC (excluindo transtornos do humor) ou transtorno(s) do SNC concomitante que, na opinião do investigador, interfeririam na avaliação da eficácia (por exemplo, capacidade de realizar amostragem de LCR), como linfoma, neurocisticercose ou toxoplasmose
• Recebimento da terapia medicamentosa experimental dentro de 30 dias antes da entrada no estudo sem aprovação prévia da equipe principal do A5225/HiFLAC
• Uso ativo de drogas ou álcool, dependência ou outras condições que, na opinião do investigador do centro, colocariam em risco a segurança de um participante do estudo ou tornariam a pessoa incapaz de cumprir o plano do estudo

Critérios de inclusão - Passo 2

• Randomização para um regime baseado em anfo B na Etapa 1
• Recebimento de pelo menos uma dose de regime baseado em anfo B na Etapa 1
• Descontinuação prematura de anfo B em resposta à ocorrência de qualquer toxicidade limitante do tratamento, conforme descrito na Seção 5 do manual de operações (MOPS) A5225/HiFLAC

Critérios de Exclusão - Etapa 2

• Recebimento de monoterapia com fluconazol na Etapa 1
• Recebimento de 8,4 mg/kg ou mais de anfo B
• No ou além do Dia 17 na Etapa 1

Critérios de inclusão - Passo 3

• Para os participantes na Etapa 1 que estão atualmente recebendo fluconazol fornecido pelo estudo e não têm planos de descontinuar o tratamento do estudo (exceto conforme indicado abaixo), uma cultura de LCR negativa após 2 semanas de incubação de uma amostra obtida na ou antes da Semana 6 (Dias 35-49 )
• Para participantes na Etapa 1 que estão atualmente recebendo um regime baseado em anfo B ou tratamento alternativo, conclusão de aproximadamente 2 semanas de tratamento. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo do estudo.
• Para os participantes na Etapa 2 que estão atualmente recebendo fluconazol fornecido pelo estudo e não têm planos de descontinuar o tratamento do estudo, cultura de LCR negativa após 2 semanas de incubação de uma amostra obtida na ou antes da Semana 6 (Dias 35-49).

Critérios de Exclusão - Passo 3

• No tratamento do estudo além da Semana 10 (Dia 77) na Etapa 1 ou Etapa 2
• Atualmente fora do tratamento do estudo

Critérios de inclusão - Etapa 4

- No tratamento do estudo na semana 10 (dias 63-77) sem planos de descontinuar o tratamento do estudo

Critérios de Exclusão - Passo 4

- Atualmente fora do tratamento do estudo