Høydose flukonazol for behandling av kryptokok meningitt hos HIV-infiserte individer

Inkluderingskriterier – trinn 1

• CM dokumentert enten ved en positiv CSF-kryptokokkkultur, et positivt CSF India-blekkpreparat eller en positiv CSF-kryptokokkantigen lateksagglutinasjonstest innen 7 dager før innreise. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• CSF-innsamling for kvantitativ kryptokokkkultur innen 72 timer før studiestart eller planlagt utført ved studiestart
• HIV-1-infeksjon dokumentert av en lisensiert rask HIV-test eller HIV-enzym eller kjemiluminescens immunoassay (E/CIA) testsett når som helst før studiestart og bekreftet av eller innen 10 dager etter studiestart av en lisensiert Western blot eller et andre antistoff test med en annen metode enn den innledende raske HIV og/eller E/CIA, med HIV-1 antigen eller ved plasma HIV-1 RNA viral belastning. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• Evne til å ta orale medisiner. MERK: Administrering av flukonazoltabletter via nasogastrisk sonde er tillatt.
• For pasienter med en komorbid komplikasjon av HIV, inkludert opportunistiske infeksjoner, er det rimelig sikkerhet for at stedsforskeren vil være i stand til å utføre CSF-prøvetaking og håndtere forventet toksisitet for studiemedisin. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• For kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial (definert som jenter som har nådd menarche eller kvinner som ikke har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder [dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene, eller ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering, for for eksempel en hysterektomi, eller bilateral ooforektomi eller salpingotomi]) et negativt serum- eller uringraviditetstestresultat må innhentes innen 2 dager før studiestart
• Alle deltakere må samtykke i å ikke delta i unnfangelsesprosessen (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering).
• Hvis de deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må kvinnelige studiedeltakere samtykke til samtidig bruk av to former for prevensjon (oppført i protokollen) under seksuell aktivitet, og mannlige studiedeltakere må godta å bruke kondom under slik seksuell aktivitet. Dette kravet fortsetter mens studiedeltakeren er på studiebehandling og i 6 uker etter at flukonazol er seponert. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• Studiedeltakere som ikke har reproduksjonspotensial (definert som kvinner som har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad, kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering [f.eks. hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi], eller menn som har dokumentert azoospermi) er kvalifisert uten krav om å bruke prevensjonsmidler. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• Vilje og evne til å overholde doseplaner og obligatoriske prosedyrer
• Målt eller beregnet kreatininclearance på 50 ml/min eller mer innen 3 dager før studiestart. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i protokollen.
• Følgende laboratorieverdier innen 3 dager før studiestart: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 5 ganger øvre normalgrense (ULN); total bilirubin mindre enn eller lik 2,5 ganger ULN; absolutt nøytrofiltall (ANC) lik eller større enn 750/mm^3; blodplatetall lik eller større enn 50 000/mm^3; hemoglobin lik eller større enn 7,0 g/dL
• Evne og vilje hos deltakeren eller verge/representanten til å gi informert samtykke
• Tilgjengelighet på stedet i minst 2 uker av dens standard-of-care ampho B-baserte diett

Ekskluderingskriterier – trinn 1

• Forventet overlevelse på 2 uker eller mindre, etter vurderingen av stedsetterforskeren og, hvis tilgjengelig, primærhelsepersonell
• For pasienter med en komorbid komplikasjon av HIV, forventet vanskeligheter, etter stedsforskerens mening, med å bedømme respons på studiebehandling som et resultat av den komorbide komplikasjonen eller legemidlene som brukes til å behandle den
• Amming
• En tidligere episode av CM, enten som indikert av pasienten eller som angitt i pasientjournalen
• Bruk av visse legemidler innenfor angitte tidsperioder. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i studieprotokollen.
• For kandidater som for tiden tar nevirapin, manglende evne til å seponere nevirapin og erstatte det med et legemiddel som ikke har flukonazol-medikamentinteraksjoner ved eller ved studiestart i tilfelle de blir randomisert til en høydose-flukonazolbehandlingsarm. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i studieprotokollen.
• Kjent allergi, følsomhet for eller intoleranse for flukonazol eller andre imidazol- eller triazolforbindelser eller mot ampho B eller andre komponenter i standard ampho B-basert behandlingsregime
• Anamnese med klinisk signifikant hjertesykdom, etter stedets etterforsker, inkludert symptomer på iskemi, koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt eller arytmi
• EKG med QTc-intervall større enn 450 msek innen 7 dager før studiestart. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i studieprotokollen.
• Anamnese med CNS-lidelse (unntatt stemningslidelser) eller samtidig(e) CNS-lidelser som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre vurderingen av effekt (f.eks. evnen til å utføre CSF-prøvetaking) som lymfom, nevrocysticercosis eller toksoplasmose
• Mottak av undersøkelsesbehandling innen 30 dager før studiestart uten forhåndsgodkjenning fra A5225/HiFLAC kjerneteam
• Aktiv bruk av narkotika eller alkohol, avhengighet eller andre forhold som etter stedsforskerens mening ville sette sikkerheten til en deltaker i studien i fare eller ville gjøre personen ute av stand til å overholde studieplanen

Inkluderingskriterier – trinn 2

• Randomisering til et ampho B-basert regime i trinn 1
• Mottak av minst én dose ampho B-basert diett i trinn 1
• Prematur seponering av ampho B som svar på forekomsten av behandlingsbegrensende toksisitet, som beskrevet i seksjon 5 i A5225/HiFLAC operasjonsmanualen (MOPS)

Ekskluderingskriterier – trinn 2

• Mottak av flukonazol monoterapi i trinn 1
• Mottak på 8,4 mg/kg eller mer av ampho B
• På eller utover dag 17 i trinn 1

Inkluderingskriterier – Trinn 3

• For deltakere i trinn 1 som for øyeblikket mottar flukonazol fra studien og som ikke har planer om å avbryte studiebehandlingen (bortsett fra som nevnt nedenfor), en negativ CSF-kultur etter 2 ukers inkubasjon fra en prøve oppnådd ved eller før uke 6 (dager 35-49 )
• For deltakere i trinn 1 som for tiden mottar et ampho B-basert regime eller alternativ behandling, fullføring av ca. 2 ukers behandling. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i studieprotokollen.
• For deltakere i trinn 2 som for øyeblikket mottar flukonazol fra studien og ikke har planer om å avbryte studiebehandlingen, negativ CSF-kultur etter 2 ukers inkubasjon fra en prøve tatt ved eller før uke 6 (dager 35-49).

Ekskluderingskriterier – trinn 3

• På studiebehandling utover uke 10 (dag 77) i trinn 1 eller trinn 2
• Er for tiden utenfor studiebehandling

Inkluderingskriterier – Trinn 4

- På studiebehandling i uke 10 (dager 63-77) uten planer om å avbryte studiebehandling

Ekskluderingskriterier – Trinn 4

– Er for øyeblikket uten studiebehandling