培美曲塞和 LBH589 治疗晚期非小细胞肺癌患者

纳入标准：

1. 仅限第一阶段：允许任何数量的先前方案和所有胸部恶性肿瘤，肺鳞状细胞癌除外。
2. 仅限 II 期：既往接受过 1 种晚期 NSCLC 化疗方案的复发性或进展性晚期非鳞状细胞 NSCLC（无小细胞肺癌/SCLC 成分）患者。 化疗作为最初可能治愈的治疗的一部分，完成时间 <1 年计为 1 个既往治疗方案。 也允许使用之前的厄洛替尼或其他一种生物疗法。
3. 可测量疾病 (RECIST)（仅针对 II 期部分）
4. 患者之前可能没有接受过培美曲塞或组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) 治疗，包括丙戊酸，用于治疗任何疾病。
5. ECOG（东部肿瘤合作组）表现状态 ≤ 2
6. 年龄 ≥ 18 岁并且能够提供在参与研究和正在执行的任何相关程序之前获得的书面知情同意书

7. 患者必须符合以下实验室标准：

   • 血液学：

     • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm³
     • 血小板≥100,000/mm³
     • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升

   • 生物化学：

     • 正常机构范围内的总胆红素。
     • 天冬氨酸转氨酶/谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶/谷丙转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)
     • 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 45 毫升/分钟或更高
   • 总血清钙（针对血清白蛋白校正）或正常范围内的离子钙 (WNL)
   • 血清钾≥WNL
   • 血清钠≥WNL
   • 血清白蛋白≥WNL
   • 可入组因骨转移导致碱性磷酸酶升高的患者
8. 基线多次摄取门控采集扫描 (MUGA) 或 ECHO 必须证明左心室射血分数 (LVEF) ≥ 机构正常值的下限。
9. 促甲状腺激素 (TSH) 和游离 T4 在正常范围内（患者可能正在接受甲状腺激素替代治疗）
10. 血压<140/90。
11. 患者必须已从任何先前手术、化学疗法或放射疗法的影响中完全康复。 从完成对复发/转移性疾病的广泛放射治疗到参加研究之间至少应间隔 3 周。 从完成化疗或任何实验性治疗到参加研究之间至少应间隔 4 周。 之前的厄洛替尼或其他生物疗法应至少过去 2 周。
12. 如果患者有脑转移病史，则脑病灶应该接受过手术和/或放疗，并且在重复影像学检查时稳定。
13. 除了已治愈的鳞状细胞或基底皮肤癌或原位宫颈癌外，没有先前的恶性肿瘤病史，除非有 3 年的无病间隔期。
14. 患者应在方案治疗前 5 天开始暂时停止某些非甾体抗炎药 (NSAIDS)，如 6.5.1 中所述。
15. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次接受研究治疗后 7 天内的血清妊娠试验呈阴性，并且必须愿意使用两种避孕方法，其中一种是屏障避孕法或在研究期间避免性活动，并且最后一次研究药物给药后 3 个月。 性活跃的男性及其女性伴侣必须同意在研究开始之前和研究期间使用两种公认的有效避孕方法（激素或屏障方法、禁欲）。
16. 在注册研究之前，所有患者都必须签署知情同意书。

排除标准：

1. 先前用于治疗癌症的 HDAC、脱乙酰酶 (DAC)、HSP90 抑制剂或丙戊酸
2. 在研究期间或首次 LBH589 治疗前 5 天内因任何医疗状况需要丙戊酸的患者

3. 心脏功能受损，包括以下任何一项：

   • 筛选 ECG，QTc > 450 毫秒，由中心实验室在纳入研究之前确认
   • 先天性长QT综合征患者
   • 持续性室性心动过速病史
   • 任何心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史
   • 心动过缓定义为心率 < 50 次/分钟。 装有起搏器且心率≥ 50 次/分钟的患者符合条件。
   • 进入研究后 6 个月内发生心肌梗塞或不稳定型心绞痛的患者
   • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）
   • 右束支传导阻滞和左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）
4. 不受控制的高血压。 有高血压病史的患者必须在稳定的抗高血压治疗方案中控制良好（≤150/100）。
5. 合并使用有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物（见附录 1.-1）
6. 不允许同时使用细胞色素 (CYP3A4) 抑制剂（见附录 1-2）。 应谨慎使用细胞色素 (CYP2D6) 底物（附录 1，表 0-3）。 如果是 CYP2D6 底物的药物要继续使用，应仔细监测患者，可能需要调整剂量或减少 CYP2D6 底物的剂量。
7. 腹泻未解决的患者 > CTCAE（NCI 不良事件通用术语标准）1 级
8. 可能会显着改变口服 LBH589 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
9. 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况
10. 接受过化疗、任何研究药物或在开始研究药物前 4 周内接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
11. 伴随使用任何抗癌疗法或放射疗法。
12. 在研究期间和治疗结束后 3 个月内不愿意使用双重屏障避孕方法的怀孕或哺乳期妇女或育龄妇女 (WOCBP)。 这些避孕方法之一必须是屏障方法。 WOCBP 被定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经）。 育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次口服 LBH589 后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。
13. 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后 3 个月内未使用双重避孕方法。 这些方法之一必须是避孕套
14. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎呈阳性的患者；不需要对 HIV 和丙型肝炎进行基线检测
15. 有任何不遵守医疗方案或无法给予可靠知情同意的重要历史的患者
16. 患有鳞状细胞癌的患者将被排除在外