Pemetrexede e LBH589 em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

1. Fase I apenas: qualquer número de regimes anteriores é permitido e todas as neoplasias torácicas, exceto carcinoma de células escamosas do pulmão.
2. Fase II apenas: Pacientes com NSCLC de células não escamosas em estágio avançado recorrente ou progressivo (sem componente de câncer de pulmão de pequenas células/SCLC) que receberam 1 regime de quimioterapia anterior para NSCLC avançado. A quimioterapia como parte de uma terapia inicialmente potencialmente curativa que foi concluída <1 ano conta como 1 regime anterior. Erlotinibe prévio ou outro regime biológico também é permitido.
3. Doença mensurável (RECIST) (apenas para a parte da fase II)
4. Os pacientes podem não ter recebido tratamento anterior com pemetrexed ou inibidor de histona desacetilase (HDACi), incluindo ácido valpróico, para o tratamento de qualquer condição médica.
5. Estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
6. Idade ≥ 18 anos e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados

7. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

   • Hematologia:

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   • Bioquímica:

     • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais.
     • Aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica oxaloacética (AST/SGOT) e alanina aminotransferase/transaminase glutâmica pirúvica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
     • Depuração de creatinina 45 ml/min ou superior calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault
   • Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado dentro dos limites normais (WNL)
   • Potássio sérico ≥ WNL
   • Sódio sérico ≥ WNL
   • Albumina sérica ≥ WNL
   • Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástase óssea podem ser inscritos
8. A varredura de aquisição múltipla de captação múltipla (MUGA) ou ECO basal deve demonstrar fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ o limite inferior do normal institucional.
9. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) e T4 livre dentro dos limites normais (os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano)
10. Pressão arterial <140/90.
11. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos de qualquer cirurgia anterior, quimioterapia ou radioterapia. Deve decorrer um período mínimo de 3 semanas entre a conclusão da radioterapia extensiva para doença recorrente/metastática e a inscrição no estudo. Um mínimo de 4 semanas deve decorrer entre a conclusão da quimioterapia ou qualquer terapia experimental e a inscrição no estudo. Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde o erlotinibe anterior ou outra terapia biológica.
12. Se o paciente tiver histórico de metástases cerebrais, as lesões cerebrais devem ter sido tratadas com cirurgia e/ou radioterapia e devem estar estáveis ​​em exames de imagem repetidos.
13. Sem história de malignidade prévia, com exceção de células escamosas tratadas curativamente ou carcinoma basocelular da pele ou câncer cervical in situ, a menos que haja um intervalo livre de doença de 3 anos.
14. Os pacientes devem interromper temporariamente certos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) começando 5 dias antes da terapia de protocolo, conforme descrito em 6.5.1.
15. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do tratamento do estudo e devem estar dispostas a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. Homens sexualmente ativos e suas parceiras devem concordar em usar dois métodos de contracepção aceitos e eficazes (métodos hormonais ou de barreira, abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo.
16. Todos os pacientes devem ter dado consentimento informado e assinado antes do registro no estudo.

Critério de exclusão:

1. Anterior HDAC, desacetilase (DAC), inibidores de HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
2. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com LBH589

3. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • ECG de triagem com QTc > 450 ms confirmado pelo laboratório central antes da inscrição no estudo
   • Pacientes com síndrome do QT longo congênito
   • História de taquicardia ventricular sustentada
   • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes
   • Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto. Pacientes com marca-passo e frequência cardíaca ≥ 50 batimentos por minuto são elegíveis.
   • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo
   • Insuficiência cardíaca congestiva (NY Heart Association classe III ou IV)
   • Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
4. Hipertensão não controlada. Pacientes com histórico de hipertensão devem estar bem controlados (≤150/100) em regime estável de terapia anti-hipertensiva.
5. Uso concomitante de drogas com risco de causar torsades de pointes (Ver Apêndice 1.-1)
6. O uso concomitante de inibidores do citocromo (CYP3A4) (consulte o Apêndice 1-2) não é permitido. O uso de substratos de citocromo (CYP2D6) (Apêndice 1, tabela 0-3) deve ser feito com cautela. Se medicamentos que são substratos do CYP2D6 forem continuados, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e podem requerer titulação da dose ou redução da dose do substrato do CYP2D6.
7. Pacientes com diarreia não resolvida > CTCAE (critérios de terminologia comum do NCI para eventos adversos) grau 1
8. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de LBH589 oral
9. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes
10. Pacientes que receberam quimioterapia, qualquer medicamento experimental ou foram submetidos a cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
11. Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia.
12. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar um método contraceptivo de barreira dupla durante o estudo e 3 meses após o final do tratamento. Um desses métodos de contracepção deve ser um método de barreira. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 7 dias após a primeira administração de LBH589 oral.
13. Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP não usando um método duplo de contracepção durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos deve ser um preservativo
14. Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário
15. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável
16. Pacientes com carcinomas de células escamosas serão excluídos