Pemetrexed e LBH589 in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

1. Solo fase I: è consentito qualsiasi numero di regimi precedenti e tutte le neoplasie toraciche, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose del polmone.
2. Solo fase II: pazienti con NSCLC a cellule non squamose in stadio avanzato ricorrente o progressivo (senza carcinoma polmonare a piccole cellule/componente SCLC) che hanno ricevuto 1 precedente regime chemioterapico per NSCLC avanzato. La chemioterapia come parte della terapia inizialmente potenzialmente curativa che è stata completata <1 anno conta come 1 regime precedente. È consentito anche precedente erlotinib o un altro regime biologico.
3. Malattia misurabile (RECIST) (solo per la parte di fase II)
4. I pazienti potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia con pemetrexed o con un inibitore dell'istone deacetilasi (HDACi), compreso l'acido valproico, per il trattamento di qualsiasi condizione medica.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status di ≤ 2
6. Età ≥ 18 anni e capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita

7. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   • Ematologia:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Piastrine ≥ 100.000/mm³
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL

   • Biochimica:

     • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali.
     • Aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico piruvica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
     • Clearance della creatinina 45 ml/min o superiore calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   • Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato entro i limiti normali (WNL)
   • Potassio sierico ≥ WNL
   • Na sierico ≥ WNL
   • Albumina sierica ≥ WNL
   • Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee
8. La scansione di acquisizione gated a captazione multipla (MUGA) o ECHO al basale deve dimostrare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ il limite inferiore del normale istituzionale.
9. Ormone titoide stimolante (TSH) e T4 libero entro limiti normali (i pazienti possono essere sottoposti a sostituzione dell'ormone tiroideo)
10. Pressione sanguigna <140/90.
11. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico, chemioterapia o radioterapia. Deve trascorrere un periodo minimo di 3 settimane tra il completamento della radioterapia estensiva per la malattia ricorrente/metastatica e l'arruolamento nello studio. Devono trascorrere almeno 4 settimane tra il completamento della chemioterapia o di qualsiasi terapia sperimentale e l'arruolamento nello studio. Devono essere trascorse almeno 2 settimane dalla precedente terapia con erlotinib o altra terapia biologica.
12. Se il paziente ha una storia di metastasi cerebrali, le lesioni cerebrali dovrebbero essere state trattate con intervento chirurgico e/o radiazioni ed essere stabili alla ripetizione dell'imaging.
13. Nessuna storia di precedente tumore maligno, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basale della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma cervicale in situ, a meno che non vi sia un intervallo libero da malattia di 3 anni.
14. I pazienti devono interrompere temporaneamente alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a partire da 5 giorni prima della terapia del protocollo, come descritto in 6.5.1.
15. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e devono essere disposte a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera o astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I maschi sessualmente attivi e le loro partner devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione accettati ed efficaci (metodi ormonali o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio.
16. Tutti i pazienti devono aver dato il consenso informato firmato prima della registrazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente HDAC, deacetilasi (DAC), inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
2. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con LBH589

3. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

   • ECG di screening con un QTc > 450 msec confermato dal laboratorio centrale prima dell'arruolamento nello studio
   • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
   • Storia di tachicardia ventricolare sostenuta
   • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
   • Bradicardia definita come frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto. Sono ammissibili i pazienti con pacemaker e frequenza cardiaca ≥ 50 battiti al minuto.
   • Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
   • Insufficienza cardiaca congestizia (NY Heart Association classe III o IV)
   • Blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
4. Ipertensione incontrollata. I pazienti con storia di ipertensione devono essere ben controllati (≤150/100) con un regime stabile di terapia antipertensiva.
5. Uso concomitante di droghe con rischio di provocare torsioni di punta (Vedi Appendice 1.-1)
6. L'uso concomitante di inibitori del citocromo (CYP3A4) (vedere Appendice 1-2) non è consentito. L'uso di substrati del citocromo (CYP2D6) (Appendice 1, tabella 0-3) deve essere effettuato con cautela. Se i farmaci che sono substrati del CYP2D6 devono essere continuati, i pazienti devono essere attentamente monitorati e potrebbe essere necessaria una titolazione della dose o una riduzione della dose del substrato del CYP2D6.
7. Pazienti con diarrea irrisolta > CTCAE (criteri terminologici comuni NCI per eventi avversi) grado 1
8. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LBH orale589
9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
10. - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, qualsiasi farmaco sperimentale o sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
11. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia.
12. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile (WOCBP) non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi di contraccezione deve essere un metodo di barriera. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione di LBH orale589.
13. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo
14. Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di riferimento per l'HIV e l'epatite C
15. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile
16. Saranno esclusi i pazienti con carcinoma a cellule squamose