Pemetrexed och LBH589 hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Endast fas I: valfritt antal tidigare kurer är tillåtna och alla bröstmaligniteter, utom skivepitelcancer i lungan.
2. Endast fas II: Patienter med återkommande eller progressivt icke-skivepitelcells-NSCLC i framskridet stadium (ingen komponent i småcellig lungcancer/SCLC) som har fått en tidigare kemoterapiregim för avancerad NSCLC. Kemoterapi som en del av initialt potentiellt kurativ behandling som avslutats <1 år räknas som 1 tidigare regim. Tidigare erlotinib eller en annan biologisk behandling är också tillåten.
3. Mätbar sjukdom (RECIST) (endast för fas II del)
4. Patienter kanske inte tidigare har fått behandling med pemetrexed eller histondeacetylashämmare (HDACi), inklusive valproinsyra, för behandling av något medicinskt tillstånd.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus på ≤ 2
6. Ålder ≥ 18 år och förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som erhållits innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs

7. Patienter måste uppfylla följande laboratoriekriterier:

   • Hematologi:

     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Blodplättar ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

   • Biokemi:

     • Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser.
     • Aspartataminotransferas/glutaminoxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas/glutaminsyra pyrodruvtransaminas (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN)
     • Kreatininclearance 45 ml/min eller högre beräknat med Cockcroft-Gaults formel
   • Totalt serumkalcium (korrigerat för serumalbumin) eller joniserat kalcium inom normala gränser (WNL)
   • Serumkalium ≥ WNL
   • Serumnatrium ≥ WNL
   • Serumalbumin ≥ WNL
   • Patienter med något förhöjt alkaliskt fosfatas på grund av benmetastaser kan inkluderas
8. Baseline multiple uptake gated acquisition scan (MUGA) eller ECHO måste visa vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ den nedre gränsen för institutionell normal.
9. Tytoidstimulerande hormon (TSH) och fritt T4 inom normala gränser (patienter kan vara på sköldkörtelhormonersättning)
10. Blodtryck <140/90.
11. Patienterna måste ha återhämtat sig helt från effekterna av tidigare operationer, kemoterapi eller strålbehandling. En minsta tidsperiod på 3 veckor bör förflyta mellan slutförandet av omfattande strålbehandling för återkommande/metastaserande sjukdom och inskrivning i studien. Minst 4 veckor bör förflyta mellan slutförandet av kemoterapi eller någon experimentell behandling och inskrivning i studien. Minst 2 veckor bör ha förflutit från tidigare erlotinib eller annan biologisk behandling.
12. Om patienten har en historia av hjärnmetastaser, bör hjärnskador ha behandlats med kirurgi och/eller strålning och vara stabila vid upprepad avbildning.
13. Ingen tidigare malignitet i anamnesen, med undantag för kurativt behandlad skivepitelcancer eller basalcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer, såvida det inte finns ett 3-års sjukdomsfritt intervall.
14. Patienter bör tillfälligt sluta med vissa icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS) med början 5 dagar före protokollbehandling, som beskrivs i 6.5.1.
15. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första administreringen av studiebehandlingen och måste vara villiga att använda två preventivmetoder, en av dem är en barriärmetod eller avstå från sexuell aktivitet under studien och i 3 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Sexuellt aktiva män och deras kvinnliga partner måste gå med på att använda två metoder för accepterade och effektiva preventivmedel (hormonella eller barriärmetoder, abstinens) innan studiestarten och under studiens varaktighet.
16. Alla patienter måste ha gett undertecknat, informerat samtycke innan registreringen för studien.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare HDAC, deacetylas (DAC), HSP90-hämmare eller valproinsyra för behandling av cancer
2. Patienter som kommer att behöva valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före första LBH589-behandling

3. Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

   • Screening av EKG med en QTc > 450 msek bekräftad av centrallaboratoriet före inskrivning till studien
   • Patienter med medfött långt QT-syndrom
   • Historik av ihållande ventrikulär takykardi
   • Någon historia av ventrikelflimmer eller torsades de pointes
   • Bradykardi definieras som hjärtfrekvens < 50 slag per minut. Patienter med pacemaker och hjärtfrekvens ≥ 50 slag per minut är berättigade.
   • Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader från studiestart
   • Kongestiv hjärtsvikt (NY Heart Association klass III eller IV)
   • Höger grenblock och vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
4. Okontrollerad hypertoni. Patienter med hypertoni i anamnesen måste vara välkontrollerade (≤150/100) på en stabil regim av antihypertensiv behandling.
5. Samtidig användning av läkemedel med risk att orsaka torsades de pointes (Se bilaga 1.-1)
6. Samtidig användning av Cytokrom (CYP3A4)-hämmare (se bilaga 1-2) är inte tillåten. Användning av cytokrom (CYP2D6) substrat (bilaga 1, tabell 0-3) bör göras med försiktighet. Om läkemedel som är CYP2D6-substrat ska fortsätta ska patienterna övervakas noggrant och kan behöva dostitrering eller dosreduktion av CYP2D6-substratet.
7. Patienter med olöst diarré > CTCAE (NCI gemensamma terminologikriterier för biverkningar) grad 1
8. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral LBH589
9. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd
10. Patienter som har fått kemoterapi, något prövningsläkemedel eller genomgått större operationer < 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjas eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
11. Samtidig användning av anticancerterapi eller strålbehandling.
12. Kvinnor som är gravida eller ammar eller kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte är villiga att använda en dubbelbarriär preventivmetod under studien och 3 månader efter avslutad behandling. En av dessa preventivmetoder måste vara en barriärmetod. WOCBP definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (d.v.s. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd). Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första administreringen av oral LBH589.
13. Manliga patienter vars sexuella partner är WOCBP som inte använder en dubbel preventivmetod under studien och 3 månader efter avslutad behandling. En av dessa metoder måste vara kondom
14. Patienter med känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C; baslinjetestning för HIV och hepatit C krävs inte
15. Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge ett tillförlitligt informerat samtycke
16. Patienter med skivepitelcancer kommer att exkluderas