Пеметрексед и LBH589 у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

1. Только фаза I: разрешено любое количество предшествующих режимов и все злокачественные новообразования грудной клетки, кроме плоскоклеточного рака легкого.
2. Только фаза II: пациенты с рецидивирующим или прогрессирующим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого на поздней стадии (без компонента мелкоклеточного рака легкого/мелкоклеточного рака легкого), которые ранее прошли 1 курс химиотерапии по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого. Химиотерапия как часть изначально потенциально излечивающей терапии, которая была завершена <1 года, считается 1 предшествующим режимом. Допускается также предварительный прием эрлотиниба или другого биологического режима.
3. Поддающееся измерению заболевание (RECIST) (только для фазы II)
4. Пациенты, возможно, не получали предшествующую терапию пеметрекседом или ингибитором гистондеацетилазы (HDACi), включая вальпроевую кислоту, для лечения какого-либо заболевания.
5. ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) Состояние эффективности ≤ 2
6. Возраст ≥ 18 лет и способность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.

7. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

   • Гематология:

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм³
     • Тромбоциты ≥ 100 000/мм³
     • Гемоглобин ≥ 9 г/дл

   • Биохимия:

     • Общий билирубин в пределах нормы.
     • Аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
     • Клиренс креатинина 45 мл/мин или выше, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
   • Общий кальций сыворотки (с поправкой на альбумин сыворотки) или ионизированный кальций в пределах нормы (WNL)
   • Уровень калия в сыворотке ≥ WNL
   • Натрий сыворотки ≥ WNL
   • Сывороточный альбумин ≥ WNL
   • Пациенты с любой повышенной щелочной фосфатазой из-за костных метастазов могут быть зачислены
8. Исходное сканирование с множественным поглощением (MUGA) или ЭХО должно демонстрировать фракцию выброса левого желудочка (LVEF) ≥ нижнего предела институциональной нормы.
9. Титостимулирующий гормон (ТТГ) и свободный Т4 в пределах нормы (пациенты могут получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы)
10. Артериальное давление <140/90.
11. Пациенты должны полностью оправиться от последствий любой предшествующей операции, химиотерапии или лучевой терапии. Между завершением обширной лучевой терапии рецидивирующего/метастатического заболевания и включением в исследование должно пройти не менее 3 недель. Между завершением химиотерапии или любой экспериментальной терапии и включением в исследование должно пройти не менее 4 недель. После предшествующей терапии эрлотинибом или другой биологической терапией должно пройти не менее 2 недель.
12. Если у пациента в анамнезе были метастазы в головной мозг, поражения головного мозга должны были лечиться хирургическим путем и/или лучевой терапией и оставаться стабильными при повторной визуализации.
13. Отсутствие в анамнезе предшествующего злокачественного новообразования, за исключением радикально пролеченного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, за исключением 3-летнего безрецидивного периода.
14. Пациентам следует временно прекратить прием определенных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) за 5 дней до начала терапии по протоколу, как описано в разделе 6.5.1.
15. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого введения исследуемого препарата и должны быть готовы использовать два метода контрацепции, один из которых является барьерным, или воздерживаться от сексуальной активности во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Сексуально активные мужчины и их партнерши должны согласиться использовать два общепринятых и эффективных метода контрацепции (гормональные или барьерные методы, воздержание) до включения в исследование и на время исследования.
16. Все пациенты должны были дать подписанное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

1. Ранее HDAC, деацетилаза (DAC), ингибиторы HSP90 или вальпроевая кислота для лечения рака
2. Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования или в течение 5 дней до первого лечения LBH589.

3. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

   • Скрининговая ЭКГ с интервалом QTc > 450 мс, подтвержденным центральной лабораторией до включения в исследование
   • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
   • История устойчивой желудочковой тахикардии
   • Любая история фибрилляции желудочков или torsades de pointes
   • Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту. Пациенты с кардиостимулятором и частотой сердечных сокращений ≥ 50 ударов в минуту имеют право на участие.
   • Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев после включения в исследование
   • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV NY Heart Association)
   • Блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
4. Неконтролируемая артериальная гипертензия. Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе должны находиться под хорошим контролем (≤150/100) при стабильном режиме антигипертензивной терапии.
5. Одновременное применение препаратов с риском развития пируэтной тахикардии (см. Приложение 1.-1)
6. Одновременное применение ингибиторов цитохрома (CYP3A4) (см. Приложение 1-2) не допускается. Использование субстратов цитохрома (CYP2D6) (Приложение 1, таблица 0-3) следует проводить с осторожностью. Если лечение препаратами, являющимися субстратами CYP2D6, необходимо продолжать, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и может потребоваться титрование дозы или снижение дозы субстрата CYP2D6.
7. Пациенты с неразрешившейся диареей > CTCAE (общие терминологические критерии NCI для нежелательных явлений) степени 1
8. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального LBH589.
9. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния
10. Пациенты, получившие химиотерапию, любой исследуемый препарат или перенесшие серьезную операцию менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
11. Одновременное использование любой противораковой терапии или лучевой терапии.
12. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины детородного возраста (WOCBP), не желающие использовать метод двойного барьера контрацепции во время исследования и через 3 месяца после окончания лечения. Одним из таких методов контрацепции должен быть барьерный метод. WOCBP определяются как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. Е. У которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд). Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого перорального введения LBH589.
13. Пациенты мужского пола, половые партнеры которых являются WOCBP, не применяющими двойной метод контрацепции в период исследования и через 3 мес после окончания лечения. Одним из этих методов должен быть презерватив
14. Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С; базовое тестирование на ВИЧ и гепатит С не требуется
15. Пациенты с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с невозможностью дать надежное информированное согласие
16. Пациенты с плоскоклеточным раком будут исключены