Pemetrexed en LBH589 bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Alleen fase I: een willekeurig aantal eerdere regimes is toegestaan ​​en alle thoracale maligniteiten, behalve plaveiselcelcarcinoom van de long.
2. Alleen fase II: Patiënten met recidiverend of progressief niet-plaveiselcel-NSCLC in een gevorderd stadium (geen kleincellige longkanker/SCLC-component) die eerder 1 chemotherapieschema voor gevorderde NSCLC hebben gekregen. Chemotherapie als onderdeel van initieel potentieel curatieve therapie die <1 jaar is voltooid, telt als 1 eerder regime. Voorafgaande erlotinib of een ander biologisch regime is ook toegestaan.
3. Meetbare ziekte (RECIST) (alleen voor fase II-deel)
4. Het is mogelijk dat patiënten niet eerder zijn behandeld met pemetrexed of histondeacetylaseremmer (HDACi), inclusief valproïnezuur, voor de behandeling van een medische aandoening.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Prestatiestatus van ≤ 2
6. Leeftijd ≥ 18 jaar oud en het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd

7. Patiënten moeten aan de volgende laboratoriumcriteria voldoen:

   • Hematologie:

     • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
     • Hemoglobine ≥ 9 g/dl

   • Biochemie:

     • Totaal Bilirubine binnen normale institutionele grenzen.
     • Aspartaataminotransferase/glutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase/glutamaatpyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
     • Creatinineklaring 45 ml/min of hoger berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault
   • Totaal serumcalcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium binnen normale grenzen (WNL)
   • Serumkalium ≥ WNL
   • Serumnatrium ≥ WNL
   • Serumalbumine ≥ WNL
   • Patiënten met verhoogde alkalische fosfatase als gevolg van botmetastasen kunnen worden ingeschreven
8. Baseline multiple uptake gated acquisitie scan (MUGA) of ECHO moet linkerventrikelejectiefractie (LVEF) aantonen ≥ de ondergrens van de institutionele normaalwaarde.
9. Thytoïdstimulerend hormoon (TSH) en vrij T4 binnen normale grenzen (patiënten kunnen schildklierhormoonvervanging gebruiken)
10. Bloeddruk van <140/90.
11. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de effecten van een eerdere operatie, chemotherapie of bestralingstherapie. Er moet een minimumperiode van 3 weken verstrijken tussen de voltooiing van uitgebreide bestralingstherapie voor recidiverende/gemetastaseerde ziekte en deelname aan het onderzoek. Er moeten minimaal 4 weken verstrijken tussen de afronding van de chemotherapie of een experimentele therapie en de deelname aan het onderzoek. Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds eerdere behandeling met erlotinib of een andere biologische behandeling.
12. Als de patiënt in het verleden hersenmetastasen heeft gehad, moeten hersenlaesies zijn behandeld met chirurgie en/of bestraling en stabiel moeten zijn bij herhaalde beeldvorming.
13. Geen voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten, met uitzondering van curatief behandeld plaveiselcel- of basaalcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker, tenzij er een ziektevrij interval van 3 jaar is.
14. Patiënten moeten tijdelijk stoppen met bepaalde niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) vanaf 5 dagen voorafgaand aan de protocoltherapie, zoals beschreven in 6.5.1.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen na de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling en moeten bereid zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder een barrièremethode of het onthouden van seksuele activiteit tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Seksueel actieve mannen en hun vrouwelijke partners moeten overeenkomen twee methoden van geaccepteerde en effectieve anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethoden, onthouding) te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek.
16. Alle patiënten moeten een ondertekende, geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere HDAC, deacetylase (DAC), HSP90-remmers of valproïnezuur voor de behandeling van kanker
2. Patiënten die valproïnezuur nodig hebben voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste LBH589-behandeling

3. Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Screening-ECG met een QTc > 450 msec bevestigd door een centraal laboratorium voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek
   • Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
   • Geschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie
   • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes
   • Bradycardie gedefinieerd als hartslag < 50 slagen per minuut. Patiënten met een pacemaker en een hartslag ≥ 50 slagen per minuut komen in aanmerking.
   • Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek
   • Congestief hartfalen (NY Heart Association klasse III of IV)
   • Rechter bundeltakblok en linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
4. Ongecontroleerde hypertensie. Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie moeten goed onder controle zijn (≤150/100) met een stabiel regime van antihypertensieve therapie.
5. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een risico op het veroorzaken van torsades de pointes (zie bijlage 1.-1)
6. Gelijktijdig gebruik van cytochroom (CYP3A4)-remmers (zie bijlage 1-2) is niet toegestaan. Het gebruik van cytochroom (CYP2D6)-substraten (bijlage 1, tabel 0-3) dient met de nodige voorzichtigheid te gebeuren. Als geneesmiddelen die CYP2D6-substraten zijn, moeten worden voortgezet, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd en kan dosistitratie of dosisverlaging van het CYP2D6-substraat nodig zijn.
7. Patiënten met aanhoudende diarree > CTCAE (NCI common terminology criteria for adverse events) graad 1
8. Aantasting van gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van orale LBH589 aanzienlijk kan veranderen
9. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen
10. Patiënten die chemotherapie of een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of een grote operatie hebben ondergaan < 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
11. Gelijktijdig gebruik van een antikankertherapie of bestralingstherapie.
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die niet bereid zijn om tijdens het onderzoek en 3 maanden na het einde van de behandeling een anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken. Een van deze anticonceptiemethoden moet een barrièremethode zijn. WOCBP wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerden). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na de eerste orale toediening van LBH589 een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
13. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners WOCBP zijn, gebruiken geen dubbele anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en 3 maanden na het einde van de behandeling. Een van deze methoden moet een condoom zijn
14. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis C; basislijntesten voor HIV en hepatitis C zijn niet vereist
15. Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om een ​​betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen
16. Patiënten met plaveiselcelcarcinomen worden uitgesloten