Pemetrexed y LBH589 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

1. Solo fase I: se permite cualquier número de regímenes previos y todas las neoplasias malignas torácicas, excepto el carcinoma de células escamosas de pulmón.
2. Fase II solamente: Pacientes con NSCLC de células no escamosas en etapa avanzada recurrente o progresiva (sin componente de cáncer de pulmón de células pequeñas/SCLC) que han recibido 1 régimen de quimioterapia previo para NSCLC avanzado. La quimioterapia como parte de una terapia inicialmente potencialmente curativa que se completó <1 año cuenta como 1 régimen previo. También se permite erlotinib previo u otro régimen biológico.
3. Enfermedad medible (RECIST) (solo para la parte de la fase II)
4. Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento previo con pemetrexed o inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi), incluido el ácido valproico, para el tratamiento de alguna afección médica.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Estado funcional de ≤ 2
6. Edad ≥ 18 años y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando

7. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   • Hematología:

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³
     • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   • Bioquímica:

     • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales.
     • Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN)
     • Aclaramiento de creatinina de 45 ml/min o superior calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
   • Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado dentro de los límites normales (WNL)
   • Potasio sérico ≥ WNL
   • Sodio sérico ≥ WNL
   • Albúmina sérica ≥ WNL
   • Se pueden inscribir pacientes con cualquier fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis ósea
8. La exploración de adquisición gatillada de captación múltiple inicial (MUGA) o ECHO debe demostrar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ el límite inferior de la normalidad institucional.
9. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) y T4 libre dentro de los límites normales (los pacientes pueden estar en reemplazo de hormona tiroidea)
10. Presión arterial de <140/90.
11. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos de cualquier cirugía, quimioterapia o radioterapia previa. Debe transcurrir un período mínimo de 3 semanas entre la finalización de la radioterapia extensa para la enfermedad metastásica/recurrente y la inscripción en el estudio. Debe transcurrir un mínimo de 4 semanas entre la finalización de la quimioterapia o cualquier terapia experimental y la inscripción en el estudio. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde el tratamiento previo con erlotinib u otro tratamiento biológico.
12. Si el paciente tiene antecedentes de metástasis cerebrales, las lesiones cerebrales deberían haber sido tratadas con cirugía y/o radiación y permanecer estables en las imágenes repetidas.
13. Sin antecedentes de malignidad previa, con la excepción de carcinoma de células escamosas o basal de la piel tratado curativamente o cáncer de cuello uterino in situ, a menos que haya un intervalo libre de enfermedad de 3 años.
14. Los pacientes deben suspender temporalmente ciertos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comenzando 5 días antes de la terapia del protocolo, como se describe en 6.5.1.
15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos un método de barrera o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio y durante 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los hombres sexualmente activos y sus parejas femeninas deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos aceptados y efectivos (métodos hormonales o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio.
16. Todos los pacientes deben haber dado su consentimiento informado y firmado antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Inhibidores previos de HDAC, desacetilasa (DAC), HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer
2. Pacientes que necesitarán ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días previos al primer tratamiento con LBH589

3. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

   • ECG de detección con un QTc > 450 mseg confirmado por el laboratorio central antes de la inscripción en el estudio
   • Pacientes con síndrome de QT largo congénito
   • Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida
   • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes
   • Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto. Los pacientes con marcapasos y frecuencia cardíaca ≥ 50 latidos por minuto son elegibles.
   • Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (NY Heart Association clase III o IV)
   • Bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
4. Hipertensión no controlada. Los pacientes con antecedentes de hipertensión deben estar bien controlados (≤150/100) con un régimen estable de terapia antihipertensiva.
5. Uso concomitante de fármacos con riesgo de provocar torsades de pointes (Ver Anexo 1.-1)
6. No se permite el uso concomitante de inhibidores del citocromo (CYP3A4) (consulte el Apéndice 1-2). El uso de sustratos de citocromo (CYP2D6) (Apéndice 1, tabla 0-3) debe hacerse con precaución. Si se va a continuar con los medicamentos que son sustratos de CYP2D6, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente y pueden requerir una titulación de la dosis o una reducción de la dosis del sustrato de CYP2D6.
7. Pacientes con diarrea no resuelta > CTCAE (criterios de terminología común del NCI para eventos adversos) grado 1
8. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LBH589 oral
9. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes
10. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, cualquier fármaco en investigación o que se hayan sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
11. Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia.
12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no deseen utilizar un método anticonceptivo de doble barrera durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos anticonceptivos debe ser un método de barrera. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración oral de LBH589.
13. Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP que no utilicen un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un condón.
14. Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C
15. Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente
16. Se excluirán los pacientes con carcinomas de células escamosas.