Pemetreksed i LBH589 u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

1. Tylko faza I: dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych schematów i wszystkie nowotwory złośliwe klatki piersiowej, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego płuc.
2. Tylko faza II: Pacjenci z nawracającym lub postępującym zaawansowanym niepłaskonabłonkowym NDRP (bez drobnokomórkowego raka płuca/komponentu SCLC), którzy otrzymali wcześniej 1 schemat chemioterapii zaawansowanego NDRP. Chemioterapia jako część pierwotnie potencjalnie leczniczej terapii, która została zakończona <1 rok, liczy się jako 1 wcześniejszy schemat. Dozwolone jest również wcześniejsze leczenie erlotynibem lub innym schematem biologicznym.
3. Mierzalna choroba (RECIST) (tylko dla części fazy II)
4. Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej pemetreksedu lub inhibitora deacetylazy histonowej (HDACi), w tym kwasu walproinowego, w celu leczenia jakiejkolwiek choroby.
5. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
6. Wiek ≥ 18 lat i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur

7. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   • Hematologia:

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Płytki krwi ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl

   • Biochemia:

     • Bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych.
     • Aminotransferaza asparaginianowa / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)
     • Klirens kreatyniny 45 ml/min lub większy, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
   • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy) lub wapnia zjonizowanego w granicach normy (WNL)
   • Stężenie potasu w surowicy ≥ WNL
   • Sód w surowicy ≥ WNL
   • Albumina surowicy ≥ WNL
   • Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej spowodowaną przerzutami do kości mogą zostać włączeni do badania
8. Wyjściowe skanowanie bramkowane wielokrotnym wychwytem (MUGA) lub ECHO musi wykazywać frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.
9. Hormon tyreotropowy (TSH) i wolna T4 w granicach normy (pacjenci mogą być na hormonalnej terapii zastępczej)
10. Ciśnienie krwi <140/90.
11. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, chemioterapii lub radioterapii. Między zakończeniem intensywnej radioterapii choroby nawracającej/przerzutowej a włączeniem do badania powinien upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Między zakończeniem chemioterapii lub jakiejkolwiek terapii eksperymentalnej a włączeniem do badania powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Od wcześniejszego leczenia erlotynibem lub inną terapią biologiczną powinny upłynąć co najmniej 2 tygodnie.
12. Jeśli u pacjenta występowały w przeszłości przerzuty do mózgu, zmiany w mózgu powinny być leczone chirurgicznie i/lub radioterapią, a powtórne obrazowanie powinno być stabilne.
13. Brak wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka płaskonabłonkowego lub raka podstawnego skóry lub raka szyjki macicy in situ, chyba że istnieje 3-letnia przerwa wolna od choroby.
14. Pacjenci powinni czasowo odstawić niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), rozpoczynając 5 dni przed terapią według protokołu, jak opisano w punkcie 6.5.1.
15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku i muszą wyrazić wolę stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną, lub powstrzymać się od aktywności seksualnej podczas badania oraz przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku. Mężczyźni aktywni seksualnie i ich partnerki muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod uznanej i skutecznej metody antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa, abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania.
16. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić podpisaną, świadomą zgodę przed rejestracją do badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze HDAC, deacetylaza (DAC), inhibitory HSP90 lub kwas walproinowy w leczeniu raka
2. Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym leczeniem LBH589

3. Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych:

   • Badanie przesiewowe EKG z QTc > 450 ms potwierdzone przez laboratorium centralne przed włączeniem do badania
   • Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
   • Historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego
   • Każda historia migotania komór lub torsades de pointes
   • Bradykardia definiowana jako częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę. Kwalifikują się pacjenci z rozrusznikiem serca i częstością akcji serca ≥ 50 uderzeń na minutę.
   • Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NY Heart Association)
   • Blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej półkuli (blok dwuwiązkowy)
4. Niekontrolowane nadciśnienie. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie muszą być dobrze kontrolowani (≤150/100) za pomocą stabilnego schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego.
5. Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes (patrz Załącznik 1.-1)
6. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu (CYP3A4) (patrz Załącznik 1-2) jest niedozwolone. Należy zachować ostrożność stosując substraty cytochromu (CYP2D6) (Załącznik 1, tabela 0-3). Jeśli leczenie substratami CYP2D6 ma być kontynuowane, pacjentów należy uważnie obserwować i może być konieczne dostosowanie dawki lub zmniejszenie dawki substratu CYP2D6.
7. Pacjenci z nieuleczalną biegunką > stopień 1. wg CTCAE (wspólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych).
8. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego LBH589
9. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia
10. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, jakikolwiek badany lek lub przeszli poważną operację < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
11. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą stosować metody antykoncepcji podwójnej bariery w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod antykoncepcji musi być metoda mechaniczna. WOCBP definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego doustnego podania LBH589.
13. Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP niestosujący podwójnej metody antykoncepcji w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod musi być prezerwatywa
14. Pacjenci ze znanym dodatnim wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C; podstawowe testy na HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane
15. Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody
16. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym będą wykluczeni