Pemetrexed a LBH589 u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

1. Pouze fáze I: je povolen libovolný počet předchozích režimů a všechny malignity hrudníku, kromě spinocelulárního karcinomu plic.
2. Pouze fáze II: Pacienti s recidivujícím nebo progresivním pokročilým stádiem neskvamózních buněk NSCLC (žádný malobuněčný karcinom plic/složka SCLC), kteří podstoupili 1 předchozí režim chemoterapie pokročilého NSCLC. Chemoterapie jako součást původně potenciálně kurativní terapie, která byla dokončena < 1 rok, se počítá jako 1 předchozí režim. Povolen je také předchozí erlotinib nebo jiný biologický režim.
3. Měřitelná nemoc (RECIST) (pouze pro část fáze II)
4. Pacienti nemuseli být dříve léčeni pemetrexedem nebo inhibitorem histondeacetylázy (HDACi), včetně kyseliny valproové, k léčbě jakéhokoli zdravotního stavu.
5. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
6. Věk ≥ 18 let a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy

7. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   • hematologie:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Krevní destičky ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

   • Biochemie:

     • Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů.
     • Aspartátaminotransferáza/glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza/glutamát-pyruviktransamináza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
     • Clearance kreatininu 45 ml/min nebo vyšší vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
   • Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník v rámci normálních limitů (WNL)
   • Sérový draslík ≥ WNL
   • Sodík v séru ≥ WNL
   • Sérový albumin ≥ WNL
   • Mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli zvýšenou alkalickou fosfatázou v důsledku kostních metastáz
8. Základní vícenásobné vychytávání (MUGA) nebo ECHO musí prokázat ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ spodní hranici ústavní normy.
9. Tytoidní stimulující hormon (TSH) a volný T4 v normálních mezích (pacienti mohou být na substituci hormonů štítné žlázy)
10. Krevní tlak <140/90.
11. Pacienti se musí plně zotavit z účinků jakékoli předchozí operace, chemoterapie nebo radiační terapie. Mezi dokončením extenzivní radiační terapie pro recidivující/metastatické onemocnění a zařazením do studie by mělo uplynout minimálně 3 týdny. Mezi dokončením chemoterapie nebo jakékoli experimentální terapie a zařazením do studie by měly uplynout minimálně 4 týdny. Od předchozí léčby erlotinibem nebo jinou biologickou léčbou by měly uplynout alespoň 2 týdny.
12. Pokud má pacient v anamnéze mozkové metastázy, mozkové léze by měly být léčeny chirurgicky a/nebo ozařováním a měly by být stabilní při opakovaném zobrazení.
13. Bez předchozí malignity v anamnéze, s výjimkou kurativně léčeného spinocelulárního nebo bazálního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku, pokud nenastane 3letý interval bez onemocnění.
14. Pacienti by měli dočasně přestat užívat některé nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) počínaje 5 dnů před protokolární terapií, jak je popsáno v bodě 6.5.1.
15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního podání studované léčby a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce, jednou z nich je bariérová metoda nebo se během studie zdržet sexuální aktivity a po dobu 3 měsíců po posledním podání studovaného léku. Sexuálně aktivní muži a jejich partnerky musí před vstupem do studie a po dobu trvání studie souhlasit s používáním dvou uznávaných a účinných metod antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​metody, abstinence).
16. Všichni pacienti musí dát před registrací do studie podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí HDAC, deacetyláza (DAC), inhibitory HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
2. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou LBH589

3. Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících:

   • Screeningové EKG s QTc > 450 ms potvrzené centrální laboratoří před zařazením do studie
   • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
   • Setrvalá ventrikulární tachykardie v anamnéze
   • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
   • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu. Vhodné jsou pacienti s kardiostimulátorem a srdeční frekvencí ≥ 50 tepů za minutu.
   • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie
   • Městnavé srdeční selhání (NY Heart Association třída III nebo IV)
   • Blok pravého raménka a levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
4. Nekontrolovaná hypertenze. Pacienti s anamnézou hypertenze musí být dobře kontrolováni (≤150/100) na stabilním režimu antihypertenzní terapie.
5. Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes (viz Příloha 1.-1)
6. Současné užívání inhibitorů cytochromu (CYP3A4) (viz Příloha 1-2) není povoleno. Použití substrátů cytochromu (CYP2D6) (Příloha 1, tabulka 0-3) by mělo být prováděno opatrně. Pokud mají pokračovat léky, které jsou substráty CYP2D6, pacienti by měli být pečlivě sledováni a mohou vyžadovat titraci dávky nebo snížení dávky substrátu CYP2D6.
7. Pacienti s neřešeným průjmem > CTCAE (společná terminologická kritéria NCI pro nežádoucí účinky) stupeň 1
8. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního LBH589
9. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy
10. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, jakýkoli hodnocený lék nebo podstoupili větší chirurgický zákrok < 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
11. Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie.
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou ochotny používat dvojitou bariérovou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod antikoncepce musí být bariérová metoda. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního perorálního podání LBH589.
13. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WOCBP, nepoužívající dvojitou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod musí být kondom
14. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno
15. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas
16. Pacienti se spinocelulárním karcinomem budou vyloučeni