Pemetrexed und LBH589 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Nur Phase I: Eine beliebige Anzahl vorheriger Regime ist erlaubt und alle bösartigen Tumoren des Brustkorbs, außer Plattenepithelkarzinom der Lunge.
2. Nur Phase II: Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem nicht-plattenepithelialem NSCLC im fortgeschrittenen Stadium (kein kleinzelliger Lungenkrebs/SCLC-Komponente), die 1 vorheriges Chemotherapie-Schema für fortgeschrittenes NSCLC erhalten haben. Chemotherapie als Teil einer anfänglich potenziell kurativen Therapie, die <1 Jahr abgeschlossen wurde, zählt als 1 vorangegangenes Regime. Eine vorherige Behandlung mit Erlotinib oder einem anderen biologischen Präparat ist ebenfalls zulässig.
3. Messbare Krankheit (RECIST) (nur für Phase-II-Teil)
4. Die Patienten dürfen keine vorherige Pemetrexed- oder Histon-Deacetylase-Hemmer (HDACi)-Therapie, einschließlich Valproinsäure, zur Behandlung irgendeiner Erkrankung erhalten haben.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von ≤ 2
6. Alter ≥ 18 Jahre und Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde

7. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   • Hämatologie:

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

   • Biochemie:

     • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen.
     • Aspartat-Aminotransferase/Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Glutaminsäure-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     • Kreatinin-Clearance 45 ml/min oder höher, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
   • Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium innerhalb normaler Grenzen (WNL)
   • Serumkalium ≥ WNL
   • Serumnatrium ≥ WNL
   • Serumalbumin ≥ WNL
   • Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase aufgrund von Knochenmetastasen können aufgenommen werden
8. Baseline Multiple Uptake Gated Acquisition Scan (MUGA) oder ECHO muss eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwerts aufweisen.
9. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) und freies T4 innerhalb normaler Grenzen (Patienten können Schilddrüsenhormonersatz erhalten)
10. Blutdruck von <140/90.
11. Die Patienten müssen sich vollständig von den Auswirkungen einer vorangegangenen Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Abschluss einer umfassenden Strahlentherapie bei rezidivierender/metastasierender Erkrankung und der Aufnahme in die Studie sollte ein Zeitraum von mindestens 3 Wochen vergehen. Zwischen dem Abschluss der Chemotherapie oder einer experimentellen Therapie und der Aufnahme in die Studie sollten mindestens 4 Wochen vergehen. Seit einer vorherigen Erlotinib- oder anderen biologischen Therapie sollten mindestens 2 Wochen vergangen sein.
12. Wenn der Patient Hirnmetastasen in der Vorgeschichte hatte, sollten die Hirnläsionen mit einer Operation und/oder Bestrahlung behandelt worden sein und bei wiederholter Bildgebung stabil sein.
13. Keine vorausgegangenen malignen Erkrankungen, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Plattenepithel- oder Basalkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom, es sei denn, es liegt ein 3-jähriges krankheitsfreies Intervall vor.
14. Die Patienten sollten bestimmte nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) vorübergehend absetzen, beginnend 5 Tage vor der Protokolltherapie, wie in 6.5.1 beschrieben.
15. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie auf sexuelle Aktivität verzichten und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Sexuell aktive Männer und ihre Partnerinnen müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studie zustimmen, zwei anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethoden, Abstinenz) anzuwenden.
16. Alle Patienten müssen vor der Registrierung für die Studie eine unterschriebene Einverständniserklärung nach Aufklärung abgegeben haben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige HDAC, Deacetylase (DAC), HSP90-Inhibitoren oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
2. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten LBH589-Behandlung Valproinsäure für irgendeinen medizinischen Zustand benötigen

3. Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

   • Screening-EKG mit einem QTc > 450 ms, bestätigt durch das Zentrallabor vor Aufnahme in die Studie
   • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
   • Vorgeschichte einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie
   • Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsades de Pointes
   • Bradykardie ist definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute. Patienten mit einem Herzschrittmacher und einer Herzfrequenz von ≥ 50 Schlägen pro Minute sind geeignet.
   • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt
   • Herzinsuffizienz (NY Heart Association Klasse III oder IV)
   • Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
4. Unkontrollierter Bluthochdruck. Patienten mit Hypertonie in der Anamnese müssen mit einer stabilen antihypertensiven Therapie gut eingestellt sein (≤150/100).
5. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen (siehe Anhang 1.-1)
6. Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom (CYP3A4)-Inhibitoren (siehe Anhang 1-2) ist nicht erlaubt. Die Verwendung von Cytochrom (CYP2D6)-Substraten (Anhang 1, Tabelle 0-3) sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn Arzneimittel, die CYP2D6-Substrate sind, fortgesetzt werden sollen, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden und erfordern möglicherweise eine Dosistitration oder Dosisreduktion des CYP2D6-Substrats.
7. Patienten mit ungelöstem Durchfall > CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad 1
8. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem LBH589 erheblich verändern kann
9. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen
10. Patienten, die < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie oder ein Prüfpräparat erhalten oder sich einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
11. Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie.
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht bereit sind, während der Studie und 3 Monate nach Ende der Behandlung eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine dieser Verhütungsmethoden muss eine Barrieremethode sein. WOCBP sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruationen hatten). Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten oralen Verabreichung von LBH589 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
13. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und während der Studie und 3 Monate nach Behandlungsende keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Eine dieser Methoden muss ein Kondom sein
14. Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Basistests für HIV und Hepatitis C sind nicht erforderlich
15. Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen
16. Patienten mit Plattenepithelkarzinomen werden ausgeschlossen