Pemetrexed et LBH589 chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé

Critère d'intégration:

1. Phase I uniquement : n'importe quel nombre de schémas thérapeutiques antérieurs est autorisé et toutes les tumeurs malignes thoraciques, à l'exception du carcinome épidermoïde du poumon.
2. Phase II uniquement : Patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde de stade avancé récurrent ou progressif (pas de cancer du poumon à petites cellules/composant SCLC) qui ont reçu 1 traitement de chimiothérapie antérieur pour un CPNPC avancé. La chimiothérapie dans le cadre d'un traitement initialement potentiellement curatif qui a été achevé <1 an compte comme 1 traitement antérieur. L'erlotinib antérieur ou un autre régime biologique est également autorisé.
3. Maladie mesurable (RECIST) (pour la partie de phase II uniquement)
4. Les patients peuvent ne pas avoir reçu de traitement préalable par pemetrexed ou par inhibiteur de l'histone désacétylase (HDACi), y compris l'acide valproïque, pour le traitement de toute condition médicale.
5. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
6. Âgé ≥ 18 ans et capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution

7. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   • Hématologie:

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Plaquettes ≥ 100 000/mm³
     • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

   • Biochimie:

     • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales.
     • Aspartate aminotransférase/glutamique oxaloacétique transaminase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase/glutamique pyruvique transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
     • Clairance de la créatinine 45 ml/min ou plus calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
   • Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé dans les limites normales (WNL)
   • Potassium sérique ≥ WNL
   • Na sérique ≥ WNL
   • Albumine sérique ≥ WNL
   • Les patients présentant une élévation de la phosphatase alcaline en raison de métastases osseuses peuvent être recrutés
8. L'analyse d'acquisition contrôlée à absorption multiple (MUGA) ou ECHO de base doit démontrer une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle.
9. Hormone stimulante de la thyroïde (TSH) et T4 libre dans les limites normales (les patients peuvent être sous traitement hormonal substitutif de la thyroïde)
10. Tension artérielle <140/90.
11. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets de toute intervention chirurgicale, chimiothérapie ou radiothérapie antérieure. Une période minimale de 3 semaines doit s'écouler entre la fin de la radiothérapie extensive pour la maladie récurrente/métastatique et l'inscription à l'étude. Un minimum de 4 semaines doit s'écouler entre la fin de la chimiothérapie ou de toute thérapie expérimentale et l'inscription à l'étude. Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis l'erlotinib ou un autre traitement biologique antérieur.
12. Si le patient a des antécédents de métastases cérébrales, les lésions cérébrales doivent avoir été traitées par chirurgie et/ou radiothérapie et être stables lors d'une imagerie répétée.
13. Aucun antécédent de malignité, à l'exception d'un carcinome épidermoïde ou basal de la peau traité curativement ou d'un cancer in situ du col de l'utérus, sauf s'il existe un intervalle sans maladie de 3 ans.
14. Les patients doivent arrêter temporairement certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à partir de 5 jours avant le protocole de traitement, comme décrit en 6.5.1.
15. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration du traitement à l'étude et doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière ou s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs et leurs partenaires féminines doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception acceptées et efficaces (méthodes hormonales ou de barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude.
16. Tous les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé et signé avant l'inscription à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'HDAC, de déacétylase (DAC), d'inhibiteurs de HSP90 ou d'acide valproïque pour le traitement du cancer
2. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement LBH589

3. Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

   • ECG de dépistage avec un QTc> 450 msec confirmé par le laboratoire central avant l'inscription à l'étude
   • Patients atteints du syndrome du QT long congénital
   • Antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue
   • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsades de pointes
   • Bradycardie définie comme fréquence cardiaque < 50 battements par minute. Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque et d'une fréquence cardiaque ≥ 50 battements par minute sont éligibles.
   • Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
   • Insuffisance cardiaque congestive (NY Heart Association classe III ou IV)
   • Bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
4. Hypertension non contrôlée. Les patients ayant des antécédents d'hypertension doivent être bien contrôlés (≤ 150/100) par un traitement antihypertenseur stable.
5. Usage concomitant de médicaments à risque de torsades de pointes (Voir Annexe 1.-1)
6. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome (CYP3A4) (voir annexe 1-2) n'est pas autorisée. L'utilisation de substrats du cytochrome (CYP2D6) (annexe 1, tableau 0-3) doit être faite avec prudence. Si les médicaments qui sont des substrats du CYP2D6 doivent être poursuivis, les patients doivent être étroitement surveillés et peuvent nécessiter une titration ou une réduction de la dose du substrat du CYP2D6.
7. Patients présentant une diarrhée non résolue > CTCAE (Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables) grade 1
8. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de la LBH589 par voie orale
9. Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes
10. Patients ayant reçu une chimiothérapie, un médicament expérimental ou subi une intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
11. Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie.
12. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer (WOCBP) ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception à double barrière pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes de contraception doit être une méthode de barrière. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration de LBH589 par voie orale.
13. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif
14. Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; le test de base pour le VIH et l'hépatite C n'est pas requis
15. Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable
16. Les patients atteints de carcinomes épidermoïdes seront exclus