Pemetrexed og LBH589 hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Bare fase I: et hvilket som helst antall tidligere regimer er tillatt og alle thorax-maligniteter, unntatt plateepitelkarsinom i lungen.
2. Bare fase II: Pasienter med tilbakevendende eller progressivt avansert stadium ikke-plateepitelcellet NSCLC (ingen småcellet lungekreft/SCLC-komponent) som har mottatt 1 tidligere kjemoterapiregime for avansert NSCLC. Kjemoterapi som en del av opprinnelig potensielt kurativ behandling som ble fullført <1 år, teller som 1 tidligere kur. Tidligere erlotinib eller ett annet biologisk regime er også tillatt.
3. Målbar sykdom (RECIST) (kun for fase II del)
4. Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere behandling med pemetrexed eller histon-deacetylasehemmer (HDACi), inkludert valproinsyre, for behandling av noen medisinsk tilstand.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus på ≤ 2
6. Alder ≥ 18 år og evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres

7. Pasienter må oppfylle følgende laboratoriekriterier:

   • Hematologi:

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Blodplater ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

   • Biokjemi:

     • Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser.
     • Aspartataminotransferase/glutaminoksaloeddiksyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/glutamisk pyrodruesyretransaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
     • Kreatininclearance 45 ml/min eller høyere beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen
   • Totalt serumkalsium (korrigert for serumalbumin) eller ionisert kalsium innenfor normale grenser (WNL)
   • Serumkalium ≥ WNL
   • Serumnatrium ≥ WNL
   • Serumalbumin ≥ WNL
   • Pasienter med forhøyet alkalisk fosfatase på grunn av benmetastaser kan inkluderes
8. Baseline multiple uptake gated acquisition scan (MUGA) eller ECHO må demonstrere venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ nedre grense for den institusjonelle normalen.
9. Tytoidstimulerende hormon (TSH) og fri T4 innenfor normale grenser (pasienter kan være på skjoldbruskhormonerstatning)
10. Blodtrykk <140/90.
11. Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter effekten av tidligere kirurgi, kjemoterapi eller strålebehandling. En minimumsperiode på 3 uker bør gå mellom fullføring av omfattende strålebehandling for tilbakevendende/metastatisk sykdom og innrullering i studien. Det bør gå minst 4 uker mellom fullføring av kjemoterapi eller eksperimentell terapi og påmelding til studien. Minst 2 uker bør ha gått etter tidligere erlotinib eller annen biologisk behandling.
12. Hvis pasienten har en historie med hjernemetastaser, bør hjernelesjoner ha blitt behandlet med kirurgi og/eller stråling og være stabile ved gjentatt bildebehandling.
13. Ingen tidligere malignitet i anamnesen, med unntak av kurativt behandlet plateepitel- eller basalkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft, med mindre det er et 3-års sykdomsfritt intervall.
14. Pasienter bør midlertidig stoppe visse ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDS) med start 5 dager før protokollbehandling, som beskrevet i 6.5.1.
15. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter første administrasjon av studiebehandling og må være villige til å bruke to prevensjonsmetoder, hvorav den ene er en barrieremetode eller avstå fra seksuell aktivitet under studien og i 3 måneder etter siste studielegemiddeladministrering. Seksuelt aktive menn og deres kvinnelige partnere må godta å bruke to aksepterte og effektive prevensjonsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder, avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet.
16. Alle pasienter må ha gitt signert, informert samtykke før registrering på studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere HDAC, deacetylase (DAC), HSP90-hemmere eller valproinsyre for behandling av kreft
2. Pasienter som vil trenge valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien eller innen 5 dager før første LBH589-behandling

3. Nedsatt hjertefunksjon inkludert ett av følgende:

   • Screening av EKG med en QTc > 450 msek bekreftet av sentrallaboratorium før påmelding til studien
   • Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
   • Historie med vedvarende ventrikkeltakykardi
   • Enhver historie med ventrikkelflimmer eller torsades de pointes
   • Bradykardi definert som hjertefrekvens < 50 slag per minutt. Pasienter med pacemaker og hjertefrekvens ≥ 50 slag per minutt er kvalifisert.
   • Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter studiestart
   • Kongestiv hjertesvikt (NY Heart Association klasse III eller IV)
   • Høyre grenblokk og venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
4. Ukontrollert hypertensjon. Pasienter med hypertensjon i anamnesen må være godt kontrollert (≤150/100) på et stabilt regime med antihypertensiv behandling.
5. Samtidig bruk av legemidler med risiko for å forårsake torsades de pointes (Se vedlegg 1.-1)
6. Samtidig bruk av cytokrom (CYP3A4)-hemmere (se vedlegg 1-2) er ikke tillatt. Bruk av cytokrom (CYP2D6) substrater (vedlegg 1, tabell 0-3) bør gjøres med forsiktighet. Hvis legemidler som er CYP2D6-substrater skal fortsette, bør pasienter overvåkes nøye og kan kreve dosetitrering eller dosereduksjon av CYP2D6-substratet.
7. Pasienter med uløst diaré > CTCAE (NCI vanlige terminologikriterier for bivirkninger) grad 1
8. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral LBH589 betydelig
9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander
10. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, et hvilket som helst forsøkslegemiddel eller gjennomgått større operasjoner < 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
11. Samtidig bruk av kreftbehandling eller strålebehandling.
12. Kvinner som er gravide eller ammer eller kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke er villige til å bruke en dobbel barriere prevensjonsmetode under studien og 3 måneder etter avsluttet behandling. En av disse prevensjonsmetodene må være en barrieremetode. WOCBP er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene). Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter første administrasjon av oral LBH589.
13. Mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er WOCBP som ikke bruker en dobbel prevensjonsmetode under studien og 3 måneder etter avsluttet behandling. En av disse metodene må være kondom
14. Pasienter med kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C; baseline testing for HIV og hepatitt C er ikke nødvendig
15. Pasienter med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller med manglende evne til å gi et pålitelig informert samtykke
16. Pasienter med plateepitelkarsinomer vil bli ekskludert