Pemetrexed og LBH589 hos patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Kun fase I: et hvilket som helst antal tidligere regimer er tilladt og alle thorax-maligniteter, undtagen planocellulært karcinom i lungen.
2. Kun fase II: Patienter med tilbagevendende eller progressiv fremskreden ikke-pladecellet NSCLC (ingen småcellet lungecancer/SCLC-komponent), som har modtaget 1 tidligere kemoterapiregime for fremskreden NSCLC. Kemoterapi som en del af initialt potentielt helbredende behandling, der blev afsluttet <1 år, tæller som 1 tidligere kur. Tidligere erlotinib eller et andet biologisk regime er også tilladt.
3. Målbar sygdom (RECIST) (kun for fase II del)
4. Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget pemetrexed- eller histon-deacetylasehæmmer-behandling (HDACi), inklusive valproinsyre, til behandling af nogen medicinsk tilstand.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på ≤ 2
6. Alder ≥ 18 år og evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres

7. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

   • Hæmatologi:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Blodplader ≥ 100.000/mm³
     • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

   • Biokemi:

     • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser.
     • Aspartataminotransferase/glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/glutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
     • Kreatininclearance 45 ml/min eller højere beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen
   • Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium inden for normale grænser (WNL)
   • Serumkalium ≥ WNL
   • Serumnatrium ≥ WNL
   • Serumalbumin ≥ WNL
   • Patienter med forhøjet alkalisk fosfatase på grund af knoglemetastaser kan tilmeldes
8. Baseline multiple uptake gated acquisition scan (MUGA) eller ECHO skal demonstrere venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ den nedre grænse for den institutionelle normal.
9. Thytoidstimulerende hormon (TSH) og fri T4 inden for normale grænser (patienter kan være på thyreoideahormonerstatning)
10. Blodtryk <140/90.
11. Patienter skal være helt restituerede efter virkningerne af enhver tidligere operation, kemoterapi eller strålebehandling. Der bør gå mindst 3 uger mellem afslutningen af ​​omfattende strålebehandling for tilbagevendende/metastatisk sygdom og optagelse i undersøgelsen. Der bør gå mindst 4 uger mellem afslutningen af ​​kemoterapi eller enhver eksperimentel terapi og tilmelding til undersøgelsen. Der skal være gået mindst 2 uger fra tidligere erlotinib eller anden biologisk behandling.
12. Hvis patienten har en historie med hjernemetastaser, bør hjernelæsioner have været behandlet med kirurgi og/eller stråling og være stabile ved gentagen billeddannelse.
13. Ingen tidligere malignitet i anamnesen, med undtagelse af kurativt behandlet pladecelle- eller basalcarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, medmindre der er et 3-årigt sygdomsfrit interval.
14. Patienter bør midlertidigt stoppe visse ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) startende 5 dage før protokolbehandling som beskrevet i 6.5.1.
15. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første indgivelse af undersøgelsesbehandling og skal være villige til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode eller afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration. Seksuelt aktive mænd og deres kvindelige partnere skal acceptere at bruge to accepterede og effektive præventionsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed.
16. Alle patienter skal have givet underskrevet, informeret samtykke forud for registrering på studiet.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere HDAC, deacetylase (DAC), HSP90-hæmmere eller valproinsyre til behandling af cancer
2. Patienter, der vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første LBH589-behandling

3. Nedsat hjertefunktion, herunder en af ​​følgende:

   • Screening af EKG med en QTc > 450 msek bekræftet af centralt laboratorium før tilmelding til undersøgelsen
   • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
   • Anamnese med vedvarende ventrikulær takykardi
   • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
   • Bradykardi defineret som hjertefrekvens < 50 slag i minuttet. Patienter med pacemaker og hjertefrekvens ≥ 50 slag i minuttet er berettigede.
   • Patienter med et myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter undersøgelsens start
   • Kongestiv hjertesvigt (NY Heart Association klasse III eller IV)
   • Højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
4. Ukontrolleret hypertension. Patienter med hypertension i anamnesen skal være velkontrollerede (≤150/100) på et stabilt regime med antihypertensiv behandling.
5. Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes (Se bilag 1.-1)
6. Samtidig brug af cytokrom (CYP3A4) hæmmere (se bilag 1-2) er ikke tilladt. Anvendelse af cytochrom (CYP2D6) substrater (bilag 1, tabel 0-3) bør ske med forsigtighed. Hvis lægemidler, der er CYP2D6-substrater, skal fortsættes, bør patienterne overvåges omhyggeligt og kan kræve dosistitrering eller dosisreduktion af CYP2D6-substratet.
7. Patienter med uafklaret diarré > CTCAE (NCI almindelige terminologikriterier for bivirkninger) grad 1
8. Svækkelse af mave-tarm-funktionen (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral LBH589 væsentligt
9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande
10. Patienter, der har modtaget kemoterapi, ethvert forsøgslægemiddel eller gennemgået større operationer < 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
11. Samtidig brug af enhver anti-cancerterapi eller strålebehandling.
12. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er villige til at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse præventionsmetoder skal være en barrieremetode. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første indgivelse af oral LBH589.
13. Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, der ikke bruger en dobbelt præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse metoder skal være et kondom
14. Patienter med kendt positivitet for humant immundefektvirus (HIV) ) eller hepatitis C; baseline test for HIV og hepatitis C er ikke påkrævet
15. Patienter med en betydelig historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give et pålideligt informeret samtykke
16. Patienter med pladecellecarcinomer vil blive udelukket