Pemetrexed és LBH589 előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Csak az I. fázis: tetszőleges számú előzetes kezelés megengedett, és minden mellkasi rosszindulatú daganat, kivéve a tüdő laphámsejtes karcinómáját.
2. Csak a II. fázis: visszatérő vagy progresszív, előrehaladott stádiumú, nem laphámsejtes NSCLC-ben (nincs kissejtes tüdőrák/SCLC komponens) szenvedő betegek, akik előzőleg 1 kemoterápiás kezelésben részesültek előrehaladott NSCLC miatt. A kezdetben potenciálisan gyógyító terápia részeként végzett kemoterápia, amely 1 évnél rövidebb ideig fejeződött be, 1 korábbi kezelésnek számít. Előzetes erlotinib vagy más biológiai kezelés is megengedett.
3. Mérhető betegség (RECIST) (csak a II. fázishoz)
4. Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak korábban pemetrexed- vagy hiszton-deacetiláz-gátló (HDACi) kezelést, beleértve a valproinsavat sem, semmilyen egészségügyi állapot kezelésére.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítményi állapota ≤ 2
6. 18 évesnél idősebb és képes írásos beleegyezés megadására, amelyet a vizsgálatban való részvétel és a kapcsolódó eljárások elvégzése előtt szereztek meg

7. A betegeknek meg kell felelniük a következő laboratóriumi kritériumoknak:

   • Hematológia:

     • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Vérlemezkék ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

   • Biokémia:

     • Összes Bilirubin normál intézményi határokon belül.
     • Aszpartát-aminotranszferáz/glutamin-oxálecetsav-transzamináz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz/glutaminsav-piruvics-transzamináz (ALT/SGPT) ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese (ULN)
     • Kreatinin-clearance 45 ml/perc vagy magasabb, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva
   • Összes szérum kalcium (szérumalbuminra korrigálva) vagy ionizált kalcium normál határokon belül (WNL)
   • Szérum kálium ≥ WNL
   • Szérum nátrium ≥ WNL
   • Szérum albumin ≥ WNL
   • Csontáttétek miatt bármely emelkedett alkalikus foszfatázzal rendelkező betegek bevonhatók
8. A kiindulási többszörös felvétellel kapuzott felvételi vizsgálatnak (MUGA) vagy ECHO-nak igazolnia kell a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF), amely ≥ az intézményi normálérték alsó határa.
9. Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és szabad T4 a normál határokon belül (a betegek pajzsmirigyhormon pótláson vehetnek részt)
10. Vérnyomás <140/90.
11. A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk minden korábbi műtét, kemoterápia vagy sugárterápia hatásaiból. A visszatérő/metasztatikus betegség kiterjedt sugárkezelésének befejezése és a vizsgálatba való felvétel között legalább 3 hétnek kell eltelnie. A kemoterápia vagy bármely kísérleti terápia befejezése és a vizsgálatba való beiratkozás között legalább 4 hétnek kell eltelnie. Legalább 2 hétnek el kell telnie a korábbi erlotinib vagy más biológiai terápia óta.
12. Ha a beteg anamnézisében agyi áttétek szerepelnek, az agyi elváltozásokat műtéttel és/vagy besugárzással kell kezelni, és az ismételt képalkotás során stabilnak kell lenniük.
13. A kórelőzményben nem szerepelt rosszindulatú daganat, kivéve a gyógyítólag kezelt laphámsejtes vagy bazális bőrkarcinómát, illetve az in situ méhnyakrákot, hacsak nincs 3 éves betegségmentes időszak.
14. A betegeknek átmenetileg le kell állítaniuk bizonyos nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) alkalmazását 5 nappal a protokollterápia előtt, a 6.5.1 pontban leírtak szerint.
15. A fogamzóképes nők (WOCBP) szérum terhességi tesztjének negatív eredményt kell mutatnia a vizsgálati kezelés első beadását követő 7 napon belül, és hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, amelyek közül az egyik gát módszer, vagy tartózkodniuk kell a szexuális tevékenységtől a vizsgálat alatt, és 3 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után. A szexuálisan aktív férfiaknak és női partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy két elfogadott és hatékony fogamzásgátlási módszert (hormonális vagy barrier módszer, absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt.
16. Minden betegnek aláírt, tájékozott beleegyezését kell adnia a vizsgálatba való regisztráció előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi HDAC, deacetiláz (DAC), HSP90 inhibitorok vagy valproinsav rák kezelésére
2. Azok a betegek, akiknek a vizsgálat során vagy az első LBH589-kezelést megelőző 5 napon belül bármely egészségügyi állapot miatt valproinsavra lesz szükségük

3. Károsodott szívműködés, beleértve a következők bármelyikét:

   • EKG-szűrés 450 msec-nél nagyobb QTc-vel, amelyet központi laboratórium igazolt a vizsgálatba való belépés előtt
   • Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek
   • Tartós kamrai tachycardia anamnézisében
   • Bármilyen kamrafibrilláció vagy torsades de pointes anamnézisében
   • Bradycardia alatt 50 ütés/perc alatti pulzusszámot értünk. A pacemakerrel és ≥ 50 ütés/perc pulzusszámmal rendelkező betegek jogosultak.
   • Szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedő betegek a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül
   • Pangásos szívelégtelenség (NY Heart Association III. vagy IV. osztály)
   • Jobb oldali köteg ágblokk és bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk)
4. Nem kontrollált magas vérnyomás. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében magas vérnyomás szerepel, jól kontrolláltnak kell lenniük (≤150/100), és stabil vérnyomáscsökkentő terápiát kell alkalmazniuk.
5. Torsades de pointes kialakulásának kockázatával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 1.-1. függelék)
6. Citokróm (CYP3A4) gátlók (lásd 1-2. függelék) egyidejű alkalmazása nem megengedett. A citokróm (CYP2D6) szubsztrátokat (1. függelék, 0-3. táblázat) óvatosan kell használni. Ha folytatni kell a CYP2D6 szubsztrát gyógyszerek szedését, a betegeket gondosan monitorozni kell, és szükség lehet a CYP2D6 szubsztrát adagjának titrálására vagy csökkentésére.
7. Megoldatlan hasmenésben szenvedő betegek > CTCAE (NCI közös terminológiai kritériumok a mellékhatásokra) 1. fokozat
8. A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális LBH589 felszívódását
9. Egyéb egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotok
10. Azok a betegek, akik kemoterápiát, bármilyen vizsgálati gyógyszert kaptak vagy jelentős műtéten estek át kevesebb mint 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
11. Bármilyen rákellenes terápia vagy sugárterápia egyidejű alkalmazása.
12. Terhes vagy szoptató nők, illetve fogamzóképes korú nők (WOCBP), akik nem hajlandók kettős korlátos fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat során és 3 hónappal a kezelés befejezése után. Ezen fogamzásgátlási módszerek egyikének gát módszernek kell lennie. A WOCBP olyan szexuálisan érett nők, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában (azaz akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja). A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni az LBH589 első orális beadását követő 7 napon belül.
13. Férfi betegek, akiknek szexuális partnere WOCBP, nem alkalmaztak kettős fogamzásgátlási módszert a vizsgálat során és 3 hónappal a kezelés befejezése után. Ezen módszerek egyikének óvszernek kell lennie
14. Humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy hepatitis C-re ismert pozitivitású betegek; HIV és hepatitis C kiindulási vizsgálata nem szükséges
15. Betegek, akiknek a kórtörténetében jelentős mértékben nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akik képtelenek megbízható, tájékozott beleegyezést adni
16. A laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kizárásra kerülnek