MonoMAC 低强度造血干细胞移植的试点和可行性研究

• 纳入标准收件人：

  1. 患者年龄 12-60 岁

  2. GATA2突变综合症

     1. 至少两次危及生命的机会性生物感染的临床病史，其中一次是 MAC 感染。
     2. 由 NIH NIAID 研究所的 Steven Holland 博士的 CLIA 认证实验室进行的 GATA2 基因突变。
  3. 可用的 10/10 HLA 匹配的相关或 8/8 匹配的无关供体，或 4/6（或更多）匹配的 UCB 单位，总剂量大于或等于 10(7) TNC/kg 的 3.5 倍。

  4. 在没有 GCSF 的情况下，患者可能有 MDS 的证据，伴有一种或多种外周血细胞减少和大于 5% 的原始细胞，但小于 10% 的骨髓原始细胞。

     先前接受过急性髓性白血病治疗的患者如果在没有 G-CSF 的情况下骨髓原始细胞少于或等于 10%，则符合条件。

     12-17 岁的受试者除 GATA2 基因突变外，还需要患有 MDS 并伴有染色体异常，才能加入本方案。

  5. 左心室射血分数 > 50%，最好通过 2-D 回波或 MUGA，或缩短分数 > 28% 通过 ECHO，在入组后 28 天内获得。
  6. 肺功能测试：成年患者：DLCO 扩散能力和 FEV1 大于 10% 的预期值，在入组后 28 天内获得。 儿科患者：根据大于或等于预测值的 20% 的血红蛋白和肺泡容积校正的 DLCO。
  7. 肌酐：成人患者：小于或等于 2.0 mg/dl 且肌酐清除率大于或等于 30 ml/min；儿科患者：年龄调整后血清肌酐正常或肌酐清除率 > 60 mL/min/1.73m(2)。
  8. 血清总胆红素低于 2.5 mg/dl； ALT 和 AST 小于或等于正常值上限的 5 倍。
  9. 足够的中心静脉通路潜力。
  10. 从患者/父母或法定监护人处获得的书面知情同意/同意。
  11. 预期寿命至少 3 个月但少于 24 个月。
  12. 疾病状态：患者将被转诊以进行评估。 如果患者患有进行性疾病或在登记后无法获得供体，患者将被转回他们的主要血液肿瘤专家处接受治疗。 如果根据 PI/LAI 的临床判断，该行动方案不符合患者的最佳利益，则患者可能会接受当前研究下针对恶性疾病的标准治疗。 如果在这些设置中的任何一种情况下，很明显患者将无法继续进行移植，那么他/她必须停止研究。 接受标准治疗的接受者受试者将被告知治疗、相关风险、拟议治疗的益处替代方案，以及在研究方案之外的其他地方接受相同治疗的可能性。

排除标准——接受者：

1. 艾滋病毒感染。
2. 慢性活动性乙型肝炎。患者可能是乙型肝炎核心抗体阳性。 对于伴有乙型肝炎表面抗原阳性的患者，患者需要进行肝病学会诊。 将与患者讨论移植和乙型肝炎的风险收益概况，并由 PI 和协议主席确定资格。
3. 精神疾病史可能会影响对移植方案的依从性，或者不允许适当的知情同意。
4. 对抗生素治疗无反应的活动性感染。
5. 恶性肿瘤引起的活动性 CNS 受累（已知脑脊液细胞学阳性或 CT 或 MRI 可见实质病变的患者。
6. 怀孕或哺乳期。
7. 能够怀孕但不能或不愿在参加研究期间和移植后 1 年内使用有效避孕措施的性活跃个体。 有效的避孕方式包括以下一种或多种：宫内节育器 (IUD)、激素（避孕药、注射剂或植入物）、输卵管结扎术/子宫切除术、伴侣输精管切除术、屏障避孕法（避孕套、隔膜或宫颈帽） , 或禁欲。 对母乳的影响也是未知的，可能对婴儿有害；因此，女性不应在研究开始至移植后一年期间进行母乳喂养。 协议中的男性必须在研究开始时和移植后一年内使用有效的避孕方式。 移植的影响、辐射和移植后使用的药物可能对胎儿有害。
8. 除造血系统外，其他器官系统存在活动性恶性肿瘤
9. 没有可用的 10/10 HLA 匹配的相关或 8/8 匹配的无关供体，或 4/6（或更多）匹配的 UCB 单位，总剂量大于或等于 10(7) TNC/kg 的 3.5 倍.
10. NIAID 的 Steven Holland 博士的 CLIA 认证实验室证明 GATA2 没有突变。

纳入标准 - 匹配的相关捐赠者：

1. 通过高分辨率分型（10/10 抗原/等位基因匹配）在 HLA-A、B、C、DR 和 DQ 位点匹配的相关供体是可接受的供体。
2. 儿科接受者匹配的相关捐赠者必须年满 18 岁。 如果有多个匹配的相关供体可用，我们将选择年龄最大的供体以进一步降低潜在疾病传播的风险。
3. 给予知情同意的能力。
4. 年龄在 18-60 岁之间。
5. 无危及生命的机会性感染史。
6. 足够的静脉通路用于外周单采术，或同意使用临时中心静脉导管进行单采术。
7. 捐赠者必须是 HIV 阴性、乙型肝炎表面抗原阴性和丙型肝炎抗体阴性。 这是为了防止可能将这些感染传播给接受者。
8. 哺乳期供体必须愿意和能够在非格司亭给药期间和末次给药后两天中断母乳喂养或替代配方奶喂养她的婴儿。 非格司亭可能被分泌到人乳中，虽然不知道它从这个来源的生物利用度。 有限的临床数据表明，短期给予新生儿非格司亭或沙格司亭与不良后果无关。

纳入标准 - 匹配的无关捐赠者：

1. 通过高分辨率分型，无关供体在 10/10 或 9/10 HLA-A、B、C、DRB1 和 DQB1 位点匹配。
2. 为儿科接受者匹配的无关捐赠者必须年满 18 岁。
3. 捐助者的评估应符合现有的 NMDP 标准政策和程序。 NMDP 标准中指定的一般捐助者纳入标准。

排除标准-匹配的相关捐赠者：

1. 年龄小于 18 岁。
2. 艾滋病毒感染。
3. 慢性活动性乙型肝炎。供体可能是肝炎核心抗体阳性。
4. PI 认为可能会影响对移植方案的依从性或不允许被适当告知的精神疾病史。
5. 不能通过药物、中风或严重心脏病控制的高血压病史。 有心绞痛症状的人将被视为患有严重的心脏病，没有资格成为捐献者。
6. 干细胞捐赠的其他医学禁忌症（即 严重的动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、虹膜炎或巩膜外层炎、深静脉血栓形成、脑血管意外）。
7. 既往恶性肿瘤史。 但是，可能会根据具体情况考虑对接受过潜在治愈性治疗的癌症幸存者进行干细胞捐赠。 将与患者讨论移植的风险/益处以及在移植时传播活肿瘤细胞的可能性。
8. 捐赠者不得怀孕。 根据该协议，怀孕是绝对禁忌症。 细胞因子给药对胎儿的影响尚不清楚。 有生育能力的捐赠者必须使用有效的避孕方法。 有效的避孕方式包括以下一种或多种：宫内节育器 (IUD)、激素（避孕药、注射剂或植入物）、输卵管结扎/子宫切除术、伴侣输精管切除术、屏障避孕法（避孕套、隔膜或宫颈帽), 或禁欲。
9. 基线评估时的血小板减少症（血小板少于每微升 150,000 个）。
10. 接受实验性治疗或研究药物的捐赠者。
11. 对非格司亭或对大肠杆菌衍生的重组蛋白产品的敏感性。
12. 自身免疫性疾病史，甲状腺疾病除外。
13. 有记录的深静脉血栓形成或肺栓塞病史。

排除标准 - 匹配的无关捐赠者：

没有资格成为 NMDP 捐助者

纳入标准 - 脐带血单位 - HLA 分型和剂量

1. 至少与接受者匹配 HLA UCB 4/6（I-A 类、低分辨率 B 类和高分辨率 II-DR 类）。 将应用以下算法来确定患者是否接受单脐带移植或双脐带移植：

2. 对于单个 UCB SCT：

   • 如果 6/6 匹配，则单位必须具有 > 3 x 10(7) 个有核细胞/kg 接受者体重。
   • 如果 5/6 匹配，则单位必须具有 > 4 x 10(7) 个有核细胞/kg 接受者体重。
   • 如果 4/6 匹配，则单位必须具有 > 5 x 10(7) 个有核细胞/kg 受体体重。 接受者体重将根据标准指南确定。

3. 如果没有具有上述特征的单个 UCB 可用，则将考虑双 UCB。 将根据以下标准选择单位：

   • 两个单位将至少 4/6 匹配（低分辨率的 I-A、B 级，高分辨率的 II-DR 级）到接收者，并且至少应该是 4/6 匹配（低分辨率的 I-A、B 级，低分辨率的 II-DR 级） II-DR 通过高分辨率）相互传递。
   • 至少一个 UCB 的最小细胞剂量为 2.0 X 10(7) TNC/kg 受体体重。
   • 两个单位的最小联合剂量必须至少为 3.5 x 10(7) TNC/kg 接受者体重。
   • 两个单位中较小的一个 (UCB2) 将至少含有 1.5 X 10(7) TNC/kg 受体体重。
   • 非 RBC 减少单位的 TNC 将按 -25% 进行剂量校正，以允许在清洗单位时发生细胞损失。

纳入标准 - 单倍体相合相关供体：

• 与接受者共享一个共同单倍型的单倍相合供体，因此 HLA 相容性至少为 10 个 HLA 位点中的 5 个匹配。 要测试的 HLA 基因座将是 HLA A、B、Cw、DRB1 和 DQB1。 最少数量的不匹配是可取的；然而，如果有多种选择，供体的选择将基于发生错配的基因座及其潜在免疫功能的相对重要性。 最初将对供体-受体对进行分子分型，以提供低分辨率分型（抗原水平），以帮助选择潜在的供体。 在审查家族遗传模式后，合格的 HLA 工作人员将审查单倍型遗传。 将执行高分辨率（等位基因水平）分型。 捐赠者的最终选择将与 NCI 医生和合格的 HLA 人员协商。 儿科接受者的半相合相关供体必须年满 15 岁。 如果有超过一名半相合相关供体可用，我们将根据整体健康状况、ABO 配型、巨细胞病毒 (CMV) 等对每位供体进行单独评估，以选择供体
• 年龄 15-60 岁
• 无危及生命的机会性感染史
• 足够的静脉通路用于外周单采术，或同意使用临时中心静脉导管进行单采术。
• 捐赠者必须是 HIV 阴性、乙型肝炎表面抗原阴性和丙型肝炎抗体阴性。 这是为了防止可能将这些感染传播给接受者。
• 半相合供体将在全身麻醉下进行骨髓采集。 受试者将接受麻醉咨询，并符合资格/登记标准。 将确定 CD34+ 分数。
• 受试者还将接受供体健康史筛查，以确定供体资格，使用 Dowling Apheresis Clinic 中的标准 DTM 标准，由血液服务科的熟练工作人员为成年患者进行，并在指示儿科受试者时进行适合年龄的提问。
• 受试者将在捐赠后 1 周内接受随访病史和体格检查。

排除标准-单倍体相同的供体：

• 年龄小于 15 岁。
• 艾滋病毒感染
• 慢性活动性乙型肝炎。供体可能是肝炎核心抗体阳性。
• PI 认为可能会影响对移植方案的依从性或不允许适当知情的精神疾病史
• 不能通过药物、中风或严重心脏病控制的高血压病史。 有心绞痛症状的人将被视为患有严重的心脏病，没有资格成为捐献者。
• 干细胞捐赠的其他医学禁忌症（即 严重动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、虹膜炎或巩膜外层炎、深静脉血栓形成、脑血管意外）
• 既往恶性肿瘤史。 但是，可能会根据具体情况考虑对接受过潜在治愈性治疗的癌症幸存者进行干细胞捐赠。 将与患者讨论移植的风险/益处以及在移植时传播活肿瘤细胞的可能性。
• 捐赠者不得怀孕。 根据该协议，怀孕是绝对禁忌症。 细胞因子给药对胎儿的影响尚不清楚。 有生育能力的捐赠者必须使用有效的避孕方法。 有效的避孕方式包括以下一种或多种：宫内节育器 (IUD)、激素（避孕药、注射剂或植入物）、输卵管结扎术/子宫切除术、伴侣输精管切除术、屏障避孕法（避孕套、隔膜或宫颈帽） , 或禁欲。
• 基线评估时的血小板减少症（血小板低于每微升 150,000 个）。
• 接受实验性治疗或研究药物的捐赠者。
• 对非格司亭或对大肠杆菌衍生的重组蛋白产品的敏感性。
• 自身免疫性疾病史，甲状腺疾病除外
• 有记录的深静脉血栓形成或肺栓塞病史
• GATA2突变