Estudio piloto y de viabilidad del trasplante de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida para MonoMAC

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN RECEPTOR:

  1. Edad del paciente de 12 a 60 años

  2. Síndrome de mutación GATA2

     1. Antecedentes clínicos de al menos dos episodios de infección potencialmente mortal con organismos oportunistas, uno de los cuales es una infección por MAC.
     2. Mutación en el gen GATA2 realizada por el laboratorio certificado CLIA del Dr. Steven Holland del Instituto NIAID de los NIH.
  3. Disponible 10/10 HLA compatible relacionado u 8/8 compatible donante no relacionado, o 4/6 (o más) unidades UCB compatibles con una dosis total mayor o igual a 3,5 veces 10(7) TNC/kg.

  4. Los pacientes pueden tener evidencia de SMD con una o más citopenias en sangre periférica y más del 5 % de blastos pero menos del 10 % de blastos en la médula ósea en ausencia de GCSF.

     Los pacientes previamente tratados por leucemia mielógena aguda son elegibles si tienen menos del 10 % o el 10 % de blastos en la médula ósea en ausencia de G-CSF.

     Los sujetos de 12 a 17 años de edad deben tener SMD con anomalías cromosómicas además de la mutación en el gen GATA2 para inscribirse en este protocolo.

  5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50 %, preferiblemente por eco 2-D, o por MUGA, o fracción de acortamiento > 28 % por ECHO, obtenida dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
  6. Pruebas de función pulmonar: Pacientes adultos: capacidad de difusión de DLCO y FEV1 superior al 10 % del valor esperado obtenido dentro de los 28 días posteriores a la inscripción. Pacientes pediátricos: DLCO corregida por hemoglobina y volumen alveolar mayor o igual al 20% del predicho.
  7. Creatinina: Pacientes adultos: menor o igual a 2,0 mg/dl y aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 ml/min; Pacientes pediátricos: creatinina sérica normal ajustada por edad O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m(2).
  8. Bilirrubina sérica total inferior a 2,5 mg/dl; ALT y AST menores o iguales a 5 veces el límite superior de lo normal.
  9. Potencial adecuado de acceso venoso central.
  10. Consentimiento/asentimiento informado por escrito obtenido del paciente/padre o tutor legal.
  11. Esperanza de vida de al menos 3 meses pero menos de 24 meses.
  12. Estado de la enfermedad: los pacientes deben ser remitidos en remisión para su evaluación. Si un paciente tiene una enfermedad progresiva o no hay un donante disponible después de la inscripción, el paciente será derivado nuevamente a su hematólogo-oncólogo principal para recibir tratamiento. Si este curso de acción no es lo mejor para el paciente de acuerdo con el juicio clínico del PI/LAI, entonces el paciente puede recibir el tratamiento estándar para la enfermedad maligna en el estudio actual. Si bajo cualquiera de estas configuraciones, resulta evidente que el paciente no podrá continuar con el trasplante, entonces debe abandonar el estudio. Receptor: a los sujetos que reciben una terapia estándar se les informará sobre la terapia, los riesgos asociados, las alternativas de beneficios de la terapia propuesta y la disponibilidad de recibir el mismo tratamiento en otro lugar, fuera de un protocolo de investigación.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN- RECEPTOR:

1. infección por VIH
2. Hepatitis B activa crónica. El paciente puede tener anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos. Para los pacientes con un antígeno de superficie de hepatitis B positivo concomitante, los pacientes requerirán una consulta de hepatología. El perfil de riesgo-beneficio del trasplante y la hepatitis B se discutirá con el paciente, y el PI y el presidente del protocolo determinarán la elegibilidad.
3. Historial de trastorno psiquiátrico que pueda comprometer el cumplimiento del protocolo de trasplante, o que no permita el debido consentimiento informado.
4. Infección activa que no responde a la terapia antimicrobiana.
5. Compromiso activo del SNC por malignidad (pacientes con citología de LCR positiva conocida o lesiones parenquimatosas visibles por TC o RM.
6. Embarazada o lactando.
7. Individuos sexualmente activos capaces de quedar embarazadas que no pueden o no quieren usar formas efectivas de anticoncepción durante el tiempo inscrito en el estudio y durante 1 año después del trasplante. Las formas efectivas de anticoncepción incluyen una o más de las siguientes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones o implantes), ligadura de trompas/histerectomía, vasectomía de la pareja, métodos de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical) , o abstinencia. Los efectos sobre la leche materna también se desconocen y pueden ser perjudiciales para el lactante; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar durante el intervalo desde el ingreso al estudio hasta un año después del trasplante. Los hombres en el protocolo deben usar una forma eficaz de anticoncepción al ingresar al estudio y durante un año después del trasplante. Los efectos del trasplante, la radiación y los medicamentos utilizados después del trasplante pueden ser perjudiciales para el feto.
8. Presencia de malignidad activa en otro sistema de órganos que no sea el hematopoyético
9. No disponible 10/10 HLA compatible relacionado u 8/8 compatible donante no relacionado, o 4/6 (o más) unidades UCB compatibles con una dosis total mayor o igual a 3,5 veces 10(7) TNC/kg .
10. Falta de mutación en GATA2 como lo demuestra el laboratorio certificado CLIA del Dr. Steven Holland en el NIAID.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - DONANTE EMPAREJADO RELACIONADO:

1. Los donantes relacionados compatibles en los loci HLA-A, B, C, DR y DQ mediante tipificación de alta resolución (coincidencia de antígeno/alelo 10/10) son donantes aceptables.
2. Los donantes emparentados compatibles para receptores pediátricos deben tener 18 años de edad o más. Si hay disponible más de un donante emparentado compatible, seleccionaremos al donante más antiguo para reducir aún más el riesgo de posible transmisión de enfermedades.
3. Capacidad para dar consentimiento informado.
4. Edad 18-60 años.
5. Sin antecedentes de infección oportunista potencialmente mortal.
6. Acceso venoso adecuado para aféresis periférica, o consentimiento para usar un catéter venoso central temporal para aféresis.
7. Los donantes deben ser VIH negativos, antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpos de hepatitis C negativos. Esto es para prevenir la posible transmisión de estas infecciones al receptor.
8. Una donante que está amamantando debe estar dispuesta y ser capaz de interrumpir la lactancia o sustituir la alimentación con fórmula para su bebé durante el período de administración de filgrastim y durante los dos días posteriores a la dosis final. Filgrastim puede secretarse en la leche humana, aunque se desconoce su biodisponibilidad a partir de esta fuente. Los datos clínicos limitados sugieren que la administración a corto plazo de filgrastim o sargramostim a los recién nacidos no se asocia con resultados adversos.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - DONANTE NO EMPAREJADO:

1. Donante no emparentado compatible en 10/10 o 9/10 loci HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1 mediante tipificación de alta resolución.
2. Los donantes no emparentados compatibles para receptores pediátricos deben tener 18 años de edad o más.
3. La evaluación de los donantes se realizará de acuerdo con las Políticas y procedimientos estándar existentes del NMDP. Criterios generales de inclusión de donantes especificados en el Estándar NMDP.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - DONANTE EMPAREJADO RELACIONADO:

1. Edad menor de 18 años.
2. infección por VIH
3. Hepatitis B activa crónica. El donante puede ser positivo para anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis.
4. Antecedentes de trastorno psiquiátrico que a juicio del IP pueda comprometer el cumplimiento del protocolo de trasplante, o que no permita ser debidamente informado.
5. Antecedentes de hipertensión que no se controla con medicamentos, accidente cerebrovascular o enfermedad cardíaca grave. Se considerará que las personas con angina sintomática tienen una enfermedad cardíaca grave y no serán elegibles para ser donantes.
6. Otras contraindicaciones médicas para la donación de células madre (es decir, aterosclerosis severa, enfermedad autoinmune, iritis o epiescleritis, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular).
7. Antecedentes de malignidad previa. Sin embargo, los sobrevivientes de cáncer que se han sometido a una terapia potencialmente curativa pueden ser considerados para la donación de células madre según cada caso. Se discutirá con el paciente el riesgo/beneficio del trasplante y la posibilidad de transmitir células tumorales viables en el momento del trasplante.
8. Las donantes no deben estar embarazadas. El embarazo es una contraindicación absoluta según este protocolo. Se desconocen los efectos de la administración de citoquinas en un feto. Las donantes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Las formas efectivas de anticoncepción incluyen una o más de las siguientes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (píldoras, inyecciones o implantes anticonceptivos), ligadura de trompas/histerectomía, vasectomía de la pareja, métodos de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical). ), o la abstinencia.
9. Trombocitopenia (plaquetas menos de 150 000 por micro l) en la evaluación inicial.
10. Donantes que reciben terapia experimental o agentes en investigación.
11. Sensibilidad a filgrastim o a productos de proteína recombinante derivados de E. coli.
12. Antecedentes de trastornos autoinmunitarios, con excepción de los trastornos tiroideos.
13. Antecedentes de trombosis venosa profunda documentada o embolia pulmonar.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - DONANTE NO EMPAREJADO:

No calificar como donante del NMDP

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - UNIDAD DE SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL - TIPIFICACIÓN Y DOSIS DE HLA

1. Al menos una coincidencia HLA UCB 4/6 (Clase I-A, B por baja resolución y Clase II-DR por alta resolución) con el receptor. Se aplicará el siguiente algoritmo para determinar si el paciente recibirá injerto de cordón umbilical simple o doble:

2. Para UCB SCT simple:

   • Si 6/6 coinciden, la unidad debe tener > 3 x 10(7) células nucleadas/kg de peso corporal del receptor.
   • Si 5/6 coinciden, la unidad debe tener > 4 x 10(7) células nucleadas/kg de peso corporal del receptor.
   • Si 4/6 coinciden, la unidad debe tener > 5 x 10(7) células nucleadas/kg de peso corporal del receptor. El peso corporal del receptor se determinará según las pautas estándar.

3. Si no se dispone de UCB único con las características anteriores, se considerará un UCB doble. Las unidades serán seleccionadas con los siguientes criterios:

   • Ambas unidades tendrán una coincidencia de al menos 4/6 (Clase I-A, B por baja resolución, Clase II-DR por alta resolución) con el receptor, y deben tener una coincidencia de al menos 4/6 (Clase I-A, B por baja resolución, Clase II-DR por alta resolución) entre sí.
   • Al menos un UCB tendrá una dosis celular mínima de 2,0 X 10(7) TNC/kg de peso corporal del receptor.
   • La dosis mínima combinada de ambas unidades debe ser de al menos 3,5 x 10(7) TNC/kg de peso corporal del receptor.
   • La menor de las dos unidades (UCB2) tendrá un mínimo de 1,5 X 10(7) TNC/kg de peso corporal del receptor.
   • La TNC de las unidades sin reducción de RBC se corregirá en una dosis de -25 % para permitir la pérdida de células mientras se lava la unidad.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN- DONANTE RELACIONADO HAPLIDÉNTICO:

• Un donante haploidéntico que comparte un haplotipo en común con el receptor, de modo que la compatibilidad HLA será un mínimo de 5 de 10 loci HLA coincidentes. Los loci HLA que se probarán serán HLA A, B, Cw, DRB1 y DQB1. Es deseable un número mínimo de desajustes; sin embargo, si hay varias opciones disponibles, la selección de un donante se basará en los loci donde se produce el desajuste y la importancia relativa de su función inmunológica potencial. Los pares de donante-receptor inicialmente se tipificarán molecularmente para proporcionar una tipificación de baja resolución (nivel de antígeno) para ayudar en la selección del donante potencial. Tras la revisión del patrón de herencia familiar, un miembro calificado del personal de HLA revisará la herencia de haplotipos. Se realizará una tipificación de alta resolución (alelo-nivel). La selección final de un donante se realizará en consulta con los médicos del NCI y el personal calificado de HLA. Los donantes emparentados haploidénticos para receptores pediátricos deben tener 15 años de edad o más. Si hay disponible más de un donante relacionado haploidéntico, evaluaremos a cada donante individualmente de acuerdo con su salud general, compatibilidad ABO, citomegalovirus (CMV), etc. para seleccionar al donante
• Edad 15-60 años
• Sin antecedentes de infección oportunista potencialmente mortal
• Acceso venoso adecuado para aféresis periférica, o consentimiento para usar un catéter venoso central temporal para aféresis.
• Los donantes deben ser VIH negativos, antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpos de hepatitis C negativos. Esto es para prevenir la posible transmisión de estas infecciones al receptor.
• Los donantes haploidénticos se someterán a la recolección de médula con anestesia general. Los sujetos se someterán a una consulta de anestesia y cumplirán con los criterios de elegibilidad/inscripción. Se determinará la fracción CD34+.
• Los sujetos también se someterán a la Evaluación del historial de salud del donante para determinar la elegibilidad del donante utilizando los criterios DTM estándar en la Clínica de aféresis de Dowling por parte del personal calificado en la Sección de servicios de sangre para pacientes adultos y preguntas apropiadas para la edad cuando esté indicado para sujetos pediátricos.
• Los sujetos se someterán a un historial de seguimiento y un examen físico dentro de 1 semana de la donación.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN- DONANTE HAPLIDÉNTICO:

• Edad menor de 15 años.
• infección por VIH
• Hepatitis B activa crónica. El donante puede ser positivo para anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis.
• Antecedentes de trastorno psiquiátrico que a juicio del IP pueda comprometer el cumplimiento del protocolo de trasplante, o que no permita una adecuada evaluación informada.
• Antecedentes de hipertensión que no se controla con medicamentos, accidente cerebrovascular o enfermedad cardíaca grave. Se considerará que las personas con angina sintomática tienen una enfermedad cardíaca grave y no serán elegibles para ser donantes.
• Otras contraindicaciones médicas para la donación de células madre (es decir, aterosclerosis severa, enfermedad autoinmune, iritis o epiescleritis, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular)
• Antecedentes de malignidad previa. Sin embargo, los sobrevivientes de cáncer que se han sometido a una terapia potencialmente curativa pueden ser considerados para la donación de células madre según cada caso. Se discutirá con el paciente el riesgo/beneficio del trasplante y la posibilidad de transmitir células tumorales viables en el momento del trasplante.
• Las donantes no deben estar embarazadas. El embarazo es una contraindicación absoluta según este protocolo. Se desconocen los efectos de la administración de citoquinas en un feto. Las donantes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Las formas efectivas de anticoncepción incluyen una o más de las siguientes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones o implantes), ligadura de trompas/histerectomía, vasectomía de la pareja, métodos de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical) , o abstinencia.
• Trombocitopenia (plaquetas menos de 150 000 por microlitro) en la evaluación inicial.
• Donantes que reciben terapia experimental o agentes en investigación.
• Sensibilidad a filgrastim o a productos de proteína recombinante derivados de E. coli.
• Antecedentes de trastornos autoinmunitarios, con excepción de los trastornos tiroideos.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda documentada o embolia pulmonar
• Mutación en GATA2